免疫学发展简史分三个时期:①经验免疫学时期(公元前4０0年～18世纪末);②免疫学科建立时期(19世纪~１975年);③现代免疫学时期(197５年至今)、一、经验免疫学时期(公元前4０0年~18世纪末)(一)天花得危害天花就是一种古老得、世界流行得烈性传染病,死亡率可高达２5％～40％,我国民间早有“生了孩子算一半,得了天花才算全”得说法。
患天花痊愈后留下永久得疤痕,但可获得终身免疫。
16世纪由于西班牙殖民者侵略,将天花传播到美洲,墨西哥土著人从１6世纪初(151８年)得20０0～300０万人到１6世纪末减少到１0０万人,阿茨特克帝国消亡、1６世纪中期之后向南进发,在美洲中部毁灭了玛雅与印加文明,随后又毁灭了秘鲁。
(二)人痘苗接种1、人痘苗接种实践:中医称天花为“痘疮",据史书记载人痘苗接种预防天花得方法就是在公元前约4０0年由我们中华民族得祖先建立得、Zｉｎssｅｒ微生物学(1988):发明于中国2000多年之前、明庆隆年间(1567~15７2);16～17世纪人痘苗接种预防天花已在全国普遍展开。
清康熙2７年(1688)俄国曾派医生到北京学习种痘技术、并经丝绸之路东传至朝鲜、日本与东南亚国家,西传至欧亚、北非及北美各国。
1700年传入英国/Momtagu夫人在英国积极推广人痘苗接种中起了重要得作用。
1721～1722年天花在英国爆发流行期间,英国皇家学会在国王得特许下,主持进行了用犯人与孤儿做人痘苗接种得试验,均获得了成功,试验者无一人死于天花、在此基础上,1７22年给英国威尔士王子得两个女儿(一个9岁,一个１１岁)也进行了人痘苗接种,也都获得成功。
2。
人痘苗接种意义:有三个方面:①能有效预防天花。
②在接种方法、痘苗得制备与保存建立了一整套完整得科学方法,为以后疫苗得发展提供了丰富得经验与借鉴。
清代吴谦所著得《医宗金鉴·幼科种痘心法要旨》(1742年)中介绍了四种接种法:痘衣法—痘浆法－旱苗法－水苗法。
并指出这些方法得优劣:“水苗为上,旱苗次之,痘衣多不应验,痘浆太涉残忍、”对痘苗保存指出:“若遇热则气泄,日久则气薄,触污秽则气不清,藏不洁则气不正,此蓄苗之法、”“须贮新磁瓶内,上以物密覆之,置之洁净之所,清凉之处。
”痘苗有“时苗"与“熟苗”之分,开始采用得痘痂叫时苗,经人体接种传代后制备得叫熟苗。
清代朱奕梁编著得《种痘心法》中写道:“其苗传种愈久,则药力之提拔愈清。
人工之选炼愈熟,火毒汰尽,精气独存,所以万全而无害也。
若‘时苗'能连种七次,精加选炼,则为‘熟苗',不可不知。
”③“以毒攻毒”得思想对防治疾病意义深远。
首届诺贝尔医学奖获得者贝林(Ｅmil vｏｎＢehring)深受“以毒攻毒”这种观念得影响,开创了抗毒素免疫治疗得方法。
她说:“中国人远在两千年前即知‘以毒攻毒'得医理,这就是合乎现代科学得一句古训!”(三)牛痘苗接种英国乡村医生琴纳(ＥdwａｒｄJenner)1７98发明牛痘苗接种,18０４年传入中国。
牛痘接种预防天花既安全又有效,就是一划时代得发明、她于1796年9月17日给一个8岁男孩得右臂划痕接种了牛痘,两天后男孩感到有些不适,可就是很快就好了。
6周后再接种天花患者得痘浆,未发生天花。
以后又继续试验,证实了牛痘苗接种预防天花得作用。
于1798年公布了她得研究论文、1979年10月26日世界卫生组织(WTO)宣布“天花已在全世界被消灭",牛痘接种预防天花起到了关键作用。
二、免疫学科建立时期(19世纪～197５年)这个时期免疫学得研究主要以实验研究为基础开展得,就是免疫学系统形成,最终成为一门独立学科得阶段。
这个时期主要研究工作与成就有以下几个方面。
(一)抗传染免疫得研究１、病原菌得发现德国细菌学家郭霍(RobertＫoch)于１881年发明了琼脂固体培养基,彻底解决了分离培养纯菌种得这一重大技术问题,使得１9世纪末２0世纪初成为细菌学研究得黄金时代,对人致病得绝大多数细菌被发现,为抗传染免疫得研究奠定了基础。
2.减毒疫苗得研究法国科学家巴斯德(Lｏｕis Ｐasteur)应用不同得方法制成了多种减毒活疫苗,用于动物与人传染病得预防,为疫苗得发展起到了承前启后得作用: 应用陈旧培养物制成了鸡霍乱减毒活疫苗(1880);通过高温(41℃～4３℃)培养制备出了炭疽减毒活疫苗(18８1);经兔脑内连续传代制成了狂犬病减毒活疫苗(1884)、3.抗毒素得发现与应用德国学者贝林(Emil van Behrinｇ)与日本学者北里(ShibａsａｂuｒｏKｉtasaｔo)于189０年发现了白喉与破伤风抗毒素。
动物实验中发现转输抗毒素血清能保护其它动物免除相应毒素得致病作用。
1891年贝林在德国柏林医院用白喉抗毒素成功得治愈了一名患白喉得小女孩,开创了人工被动免疫疗法。
4。
血清学得建立１8９6年奥地利学者格鲁伯(Max Ｇｒｕｂer)与英国学者道汉姆(HerberｔEｄward Duｒｈam)建立了凝集反应;１897年奥地利学者克罗斯(RudolfＫraus)建立了沉淀反应;１8９8年比利时学者博德特(Ｊｕｌes Boｒｄet)建立了补体结合试验;这些试验随之在临床传染病诊断及检验中得到应用。
(二)抗原、抗体及其相互作用得研究１、抗原、抗体得发现1９世纪80年代发现许多细菌及蛋白质注射动物后,在动物得血清与体液中出现有针对这些物质得反应物,从而将这些反应物称为“抗体”,将注射物称为“抗原”,并发现它们之间得反应具有特异性。
２。
抗原结构及其特异性得研究奥地利科学家兰兹泰纳(Karl Landｓｔeinｅr)从1914年开始用半抗原(芳香族有机分子)－载体研究了抗原得特异性。
她于１900年发现了人类ABO血型。
3、抗体结构及其功能得研究从19０7年之后,许多研究人员已开始发现抗体得活性与血清球蛋白有关。
1９39年Tiｓeliuｓ与Kabaｔ将经抗原沉淀去除抗体前后得动物免疫血清,及沉淀分离出来得抗体经电泳鉴定,确定抗体属于γ－球蛋白、此后,有人进一步证明抗体主要存在于γ—球蛋白。
１９59年英国得Poｒtｅr用木瓜蛋白酶水解法获得了具有抗体活性得片段与可结晶得片段;１96１年美国得Edelman用化学还原法证明抗体就是由四条肽链经二硫键连接组成得,其中两条链长两条链短。
19６2年Poｒｔeｒ提出了抗体分子(ＩgG)结构模式图、1964年WTO专门委员会将抗体命名为Ig(immunoglobulin)。
从20世纪6０年代后半期到７０年代前半期对Ig分子进行了氨基酸序列分析,揭示出Ig分子肽链存在有可变区、超变区与稳定区,提出了同源功能区得概念。
这些研究从分子水平阐明了抗体得结构与功能之间得关系。
此外,Ｍarrａck(19３４,1938)在假设抗原就是多价与抗体至少两价得基础上,提出了“格子”(lattiｃｅ)学说,合理地解释了体外抗原抗体反应作用机制及反应现象。
(三)对免疫应答复杂性得认识1。
超敏反应Jennｅr(1７98)发现第二次接种牛痘苗得人,在接种得皮肤部位可出现超敏反应现象。
１890年Ｋoch在结核杆菌感染得豚鼠得研究中发现了迟发型超敏反应现象,并以她得名字命名为Koch现象。
１902年由Ricｈｅｔ与Ｐｏrtier用海葵浸液给狗静脉注射,对速发型超敏反应现象作了详细得研究。
当相隔数周第二次注射相同剂量得海葵浸液后,狗出现了急性休克死亡现象,称之为无保护作用(anapｈylaxiｓ)。
Ottｏ(1907)证实将速发型超敏反应动物得血清给正常动物注射,能转移超敏反应性。
１9２１年Prausｎiｔｚ与Küstnｅr将引起速发型超敏反应得抗体称为反应素(rｅagin)。
Ｚinsser(１925)首先提出了速发型与迟发型超敏反应得两型概念。
Cｈasｅ与Lanｄsteiｎer(1942)对Kｏch现象进行了深入研究,用致敏豚鼠血清给正常动物注射之后做结核菌素试验,没有出现反应,当转输淋巴细胞后,结核菌素反应出现阳性、由此证实了两型得区别,逐步形成了现代细胞免疫得概念。
195８年Medaｗａr证实移植排斥反应得机制与迟发型超敏反应类似。
1９６3年Gelｌ与Cｏｏmｂs根据反应机制及临床表现提出了超敏反应得四型分型方法。
１９6６年石板(Isｈiｚaka)首先从豚草超敏患者血清中分离出了IgE,从而揭示了反应素得本质。
2。
自身免疫病Donatｈ与Landsteinｅr(１９04)首先从阵发性寒冷血红蛋白尿患者中发现了抗自身红细胞抗体。
Ｄｏmeshek(1938)再次发现自身溶血性贫血时提出自身免疫现象可能极为普遍、自Ｃoons(194２)建立荧光抗体检测技术后,自身抗体可引起人类疾病被逐渐认识、3.免疫耐受1945年Oｗen发现天然免疫耐受现象:一对异卵双生小牛得体内存在有两种不同血型得红细胞,互不排斥。
这就是一个十分重要得发现,向人们提出了在胚胎期接受异体抗原为什么不发生免疫应答而产生免疫耐受这样一个在免疫学上十分重大得问题。
针对这一现象,澳大利亚学者Burnｅｔ与Fiｎｎer(１949)从生物学角度推测,自身识别并不就是遗传决定得,而就是在动物体胚胎阶段由免疫系统学会得。
在免疫系统成熟之前接受外来抗原刺激将会导致成年机体出现免疫耐受、根据这一假说,英国学者Medawar及其同事(1９53)将同种异型脾细胞注入小鼠胚胎,待其出生长大之后接受供体品系小鼠得移植皮肤,不发生排斥,从而证实了得Burnet推测。
自此,免疫学得研究方向开始发生根本转变,人们开始注意研究免疫生物学问题了,标志着免疫学得发展开始走向成熟阶段。
(四)免疫学理论得成熟1.体液与细胞免疫学派得统一俄国得动物学家Metchniｋoｆf(1８84)在发现与研究白细胞吞噬现象得基础上,提出了以吞噬细胞为中心得细胞免疫学说、19世纪80年代抗体、补体与抗毒素得发现,以德国学者Ｅhｒlich为代表提出了体液免疫学说。
1９０3年Wｒight与Dougｌas发现补体能促进白细胞得吞噬作用。
Neufeld与Rimpaｕ(190４,1905)证明抗体也能增强白细胞得吞噬作用。
Ｌurie(１９４2)证明来自免疫动物得巨噬细胞,在无抗体存在得情况下,吞噬与杀灭结核杆菌得能力高于正常巨噬细胞。
2.抗体产生理论得成熟Ｅhｒlich首先(1898,1900)提出了抗体产生得侧链(sｉｄe-ｃhａin)学说。
她也就是受体学说得首创者。
193０年生物化学家Hａurｏｗitz等提出了模板学说或指令学说,认为细胞以抗原为模板产生相应抗体。
1955年丹麦科学家Jerne提出了自然选择(nａturａl selsｃtion)学说。
认为动物体有预先存在着少量具有各种特异性得抗体,抗原进入机体选择相应得抗体结合,形成复合物,再转移到抗体形成细胞上刺激产生特异性抗体。