GMP管理文件
固体制剂设备清洁消毒
验证方案
XX国金药业XX
2012
验证方案审批
目录
一、概述
二、目的
三、X围
四、验证小组成员及职责
五、产品简介
六、验证安排
七、清洁及结果的取样设定
1、清洁用溶剂
2、清洁方法及取样部位
八、残留限度标准的设定
九、取样和检测方法
1、取样方法
2、样品处理
3、检测方法
ⅰ目测
ⅱ理化检验
ⅲ活性成份限度标准
4、微生物限度
5、清洁效果的重现性验证
6、清洁有效期的验证
十、验证实施
十一、结论与评价
十二、验证报告
十三、验证证书
十四、附件
1、产品批生产记录
2、产品质量检验记录
一、概述
根据GMP要求，为评价设备清洁规程的效果，需进行清洁再验证。
固体车间现生产品种有复方氨酚那敏颗粒、复方金银花颗粒、银黄颗粒，乳疾灵颗粒，复方板蓝根颗粒等，其中配制复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒的产量是较大，是我公司最常生产的品种，因此我们选择制作复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒做设备清洁验证的品种。
二、验证目的
通过外观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。
三、验证X围
本方案适用于固体车间复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：
四、验证小组成员及职责
验证小组由相关部门领导、技术骨干或相关人员组成，负责本验证项目验证方案的起草、实施、组织与协调、验证结果与评定以及完成验证报告。
表1验证小组成员及其职责
五．产品简介
2．标准批量： 万袋， ㎏； 3．生产区域的洁净级别：30万级。
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六、验证安排
七．清洁方法及取样部位设定
1、清洁用溶剂
2、清洁方法及取样部位
按设备清洁规程进行清洁，清洁结束后，目视设备，内外应洁净，无可见残
留物及污迹。
八、残留量的计算及限度：
A：残留总量；
B：单位面积残留量；
（理化指标）：25cm2；
S
1
S
（微生物）：100cm2；
2
R（回收率）：50%；
F（安全系数）：10。
①．残留量
1）A=1800㎏×10×10－6÷10=1820mg
2）B=A/设备接触药品表面积总合
＝1820×103μg÷634946.94cm2＝0.27μg／cm2
×R＝0.27μg／cm2×25cm2×50％＝3.38μg 3）25㎝2的残留量=B×S
1
②．设备残留总量
1）槽型混合机：B×19504×R=2633.04μg
2）摇摆式颗粒机：B×5927.16×R=800.17μg
3）沸腾干燥机：B×535680×R=72316.80μg
4）振动筛：B×8021.53×R=1082.91μg
5）二维运动混合机：B×52617×R=7103.30μg
6）颗粒包装机：B×8674.5×R=1171.06μg
7）真空上料机：B×8674.5×R=1171.06μg
九、取样和检测方法
1、理化指标取样
①最终清洗液
取最后一次清洗液作为测试样品，用洗耳球和移液管吸100ml液体，移至三角瓶中，供定量检测。
②擦拭法
复方氨酚那敏颗粒生产后，经按照相关清洁SOP清洁完成后，与经确定之相关设备的最难清洁处用棉签1支，用70%乙醇溶液湿润（若棉签供做微生物限度试验用，则用无菌生理盐水湿润），并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。
将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直见：棉签擦拭取样示意图。
棉签擦拭取样示意图：
按照5cm×5cm的面积上擦拭采样。
然后用纯化水将棉签上的样品溶出供定量测试。
2、微生物检测取样
①最终清洗液：取最后一次清洗液作为测试样品，用洗耳球和移液管吸100ml 液体，移至三角瓶中，作为生物培养。
②擦拭法：
取样位置：确定之相关设备的最难清洁
取样工具：普通棉签（15cm）、锥形瓶（10ml、100ml）。
取样面积：100cm2。
3、检测方法
3.1 在按照设备清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视：
①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。
②用干净湿润棉签擦拭设备各个部位，棉签应无污迹。
3.2 洗涤擦拭棉签的水的颜色、pH值及电导率的测定：
①颜色：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水的颜色应基本一致。
② pH值：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，照pH值测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅵ H）测定，pH值应为6～8且与纯化水pH值基本一致。
③电导率：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，测定其电导率，两者应基本一致。
3.3 淋洗水取样的测定：
①颜色：分别取最终淋洗水及纯化水10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，最终淋洗水及纯化水的颜色应基本一致。
② pH值：分别取最终淋洗水及纯化水适量，照pH值测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅵ H）测定，pH值应为6～8且与纯化水pH值基本一致。
③电导率：分别取最终淋洗水及纯化水适量，测定其电导率，两者应基本一致。
4．微生物限度
将擦拭后的棉签放入无菌锥形瓶中，密封，移至微生物限度检查室，加入无菌生理盐水100ml，振摇10分钟，经无菌除菌过滤薄膜过滤，用10ml无菌水洗脱，同时以空白棉签做空白对照（排除棉签的微生物的污染），照微生物限度检查法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅺ J）测定，细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2。
7．样品处理
1）化学指标
①清洗液：样品采集后，送化验室，紫外分光光度计检验含量。
②擦拭法：样品采集后，送化验室，用纯化水浸泡，溶出液用紫外分光光度计检验含量。
2）微生物指标
①清洗液：样品采集结束，送化验室，细菌用琼脂培养基培养，霉菌用虎红培养基培养，大肠杆菌用胆盐乳糖增菌培养基培养。
②擦拭法：样品采集结束，即送化验室，用PH=7.0的蛋白胨缓冲溶液溶解，细菌用琼脂培养基培养，霉菌用虎红培养基培养，大肠杆菌用胆盐乳糖增菌培养基培养。
5．清洁效果的重现性验证：验证过程重复试验三次。
十、附件
1、产品批生产记录
2、产品质量检验记录
十一、验证方案的实施取样点：如下表，每个取样点分别取3个棉签擦拭样品，分别进行微生物限度检定和残留量测定取样点明细表：
三批验证记录表格
表2第1批擦拭棉签检测结果记录表
表3第1批擦拭棉签检测结果记录表
表4 第1批擦拭棉签检测结果记录表
表5 第1批擦拭棉签检测结果记录表
表6 第1批擦拭棉签检测结果记录表
表8 第1批擦拭棉签检测结果记录表
表9 第1批擦拭棉签检测结果记录表
表11 第1批擦拭棉签检测结果记录表
表14 第1批擦拭棉签检测结果记录表
表18 第2批擦拭棉签检测结果记录表
表20 2批擦拭棉签检测结果记录表
表27 第2批擦拭棉签检测结果记录表
表34 第3批擦拭棉签检测结果记录表
表36 第3批擦拭棉签检测结果记录表
表38 第3批擦拭棉签检测结果记录表
表41 第3批擦拭棉签检测结果记录表。