抗癌金属配合物的综述无机化学2013级康玲313070301001摘要：综合评述近年来铂配合物,有机锡配合物,有机锗化合物,茂钛衍生物及稀土配合物不同金属配合物在抗癌药物中的研究应用新进展,同时还对金属配合物的抗癌机理进行初探。

关键词:金属配合物; 抗癌药物; 抗癌机理; 综述癌症是仅次于人类第二大死因（心脑血管）的严重危害人类健康的主要威胁[1]。

根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明,预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300万人,发展中国家为600万人,全年预计死亡人数达900万人。

专家预计癌症将成为未来人类的第一杀手。

化疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用较大,于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们孜孜以求、不懈努力的奋斗目标。

自从首次报道顺铂具有广谱抗癌活性以来,这一领域的研究引起了人们的极大关注,相继合成出了许多具有抗癌活性的金属化合物,其中包括某些新型铂配合物,二烃基锡衍生物,有机锗化合物,茂钛衍生物以及稀土配合物等。

1铂配合物第一代顺铂抗癌药物顺铂[cis-二氯二氨合铂（Ⅱ）]，（cis2dichloro2diammineplatinum（II））的俗称，其抗癌作用是美国生理学家 B. Rosenberg 于1965年偶然发现的。

顺铂为平面四边形结构的配合物。

其抗癌作用机制和传统的有机药物有所不同。

通过大量的研究,人们初步认为其机理大致为:跨膜运转,水合离解,靶向迁移和作用DNA。

顺铂具有强大的抗癌活性，是一个高效、广谱的抗癌药，并且已成功用于卵巢癌和睾丸癌的治疗，现在临床采用的联合化疗方案中，70%~80%的方案以顺铂为主药或有顺铂参与配伍[2]。

尽管第一代顺铂配合物具有强烈的抗癌作用,但由于其毒性大等不足而限制了它的应用。

第二代顺铂药物，卡铂[1，1- 环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)] （或称碳铂），由美国Squibb- BristolMyer、英国癌症研究所和JohnsonMatthey 公司合作开发出来的第二代铂族抗癌药物。

其作用机理与顺铂相同,虽然其化学稳定性好,毒性小,但是它与顺铂有交叉耐药性。

主要应用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面。

奈达铂（Nedaplatin）[顺式- 乙醇酸- 二氨合铂（Ⅱ）]，是日本盐野义制药公司开发的又一个第二代铂类抗肿瘤药物，用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等。

第三代新型铂类抗癌药物（也称为“创新型”铂类抗癌药物）奥沙利铂（Oxaliplatin）[反式- 1- 1,2- 二胺基环已烷草酸合铂]，作为第一个上市的二氨基环己烷（dach）作为载铂配体的一类铂配合物，它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。

研究证明,奥沙利铂的主要靶分子亦为DNA,也是与DNA形成加合物而且较顺铂有更强的DNA合成抑制作用[3]。

该药是对结、直肠转移癌 ,尤其是对耐5-FU的结、直肠癌有较好的疗效的第一个铂类药物。

另外违背传统的构效关系的铂的配合物不仅也有抗癌作用，有时甚至显示出更好的抗癌疗效，如四价铂类配合物、双核和多核铂类配合物被发现具有特殊的抗癌活性。

2有机锡配合物1972年Brown 首次报道了Ph3SnOCOCH3具有抑制小鼠肿瘤的作用[4]。

随后Crowe 报道了一些二烃基锡衍生物具有抗癌活性，这一领域的研究引起了人们的极大兴趣，1984年又合成出了与顺铂结构相类似的二烃基二卤代锡配合物，该类配合物对P388白血病具有明显的抑制作用[5]。

1989年Gielen等[6]制备了在结构上类似于卡铂的有机锡化合物，测试表明,该类配合物虽然对L1210白血病无活性,但对乳腺癌和结肠癌却有很好的抑制活性。

随后，1997年Gielen 等[7,8]人又合成了二丁基锡芸香酸酯类化合物，结果表明它们对MCF等9种癌细胞均有较好的抑制作用，优于目前临床应用的Mehotreate和Doxorubicin。

为了提高二烃基锡衍生物的抗癌活性,人们利用有机药物活性基团和二烃基锡反应,合成了一系列具有较高抗癌活性的有机锡衍生物。

如Haber等[9]合成了对P388白血病具有较好抑制作用的胱氨酸、青霉胺的有机锡衍生物。

Gielen等[10]利用维生素B6和红霉素合成了对P388、P815、P1210三种白血病都具有较好的抑制作用的二丁基锡衍生物。

但是，关于有机锡配合物的抗癌机制目前尚无定论，肯能存在多种机制，不同学家有不同的看法，但可以肯定,有机锡衍生物与顺铂类配合物的抗癌机制是不完全相同的。

3有机锗配合物自1971 年日本学者浅井一彦发现药物Ge-132 [Ge（CH2CH2COO）2O3]具有广谱抗癌活性以来，在对有机锗络合物抗癌活性方面的研究取得很大的发展。

不但抗癌活性高,而且毒性低,还是一种具有双重性能的放射增敏剂,一方面它对癌细胞具有放射增敏作,另一方面对红细胞有幅射保护作用。

为了寻找具有更高抗癌活性的有机锗倍半氧化物,人们将某些药物的主要部分与锗原子相连,合成出了具有抗癌活性的新型有机锗倍半氧化物,其中取代脲嘧啶基锗的倍半氧化物[11]就是较为典型的例子。

1974年,Rice 等[12]人合成了螺锗,用于治疗转移性前列腺癌取得了满意的结果,研究表明,它能使淋巴癌细胞萎缩,退化,并使细胞核破裂。

另外,螺锗在临床上还用于治疗白血病及各种早期癌症。

有机锗化合物作为一类高效抗癌药物,有的虽已用于临床,但总体上来看仍处于试验阶段,尤其是抗癌机制还没有完全搞清楚,有人认为该类化合物之所以具有抗癌活性是因为在一定的外部条件下,如果与锗配位的原子是具有较大电负性的氧、硫、氮等原子,当它们具有一定的空间结构时,由于与锗相连的原子或基团的吸电性,使锗原子周围的电云密度降低,形成正电子中心,当这样的有机锗化合物遇到不正常细胞时,其正电中心能增加不正常细胞的电势能,从而降低其活动能力,抑制或杀死不正常细胞。

因此进一步研究其抗癌机制,开发新型有机锗抗癌药物,具有重要的意义。

4钌类抗癌配合物钌类配合物是国际上公认的最具发展潜力的抗肿瘤药物，是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一。

目前已有上百种钌的配合物被合成出来。

1980年Clarke首次报道钌的配合物如cis-[ Ru(Ⅱ) C l2(NH3)4]和fac-[ Ru(Ⅱ) C l2(NH3)3] 具有极强的抗肿瘤活性和显著低的毒性,但对它们的药理作用难以解释[13]。

1987 年Keppler合成了ICR，在体内的抗肿瘤试验取得了令人惊喜的结果，如对P388白血病的最佳T/C值达194，对Walker256 肉瘤的最佳T/C值达230。

另外还对B16黑色素瘤、Scroma180腹水癌、Ehrlich 腹水癌、MAC15A直肠癌以及鼠结肠癌都有很好的效果。

Alessio于1998年合成NAMFA，它是第1个进入临床的钌配合物。

它对肺癌、MCa乳腺癌等的转移表现出特别的活性，但在杀死原发性肿瘤细胞方面的能力较差，在体外也不表现出活性。

KP1019是继NAMFA之后第2种进入临床试验的钌配合物，对原发性直肠癌和Lewis 肺癌显示出突出的活性，对P388体系的最佳T/C值为160，对Stockholm 腹水癌的最佳T/C值为250[14]。

5茂钛衍生物钛的化合物是人们较早研究的非铂类金属抗癌药物。

自从1978年Kopf 等人[15]发现二氯二茂钛具有抗癌活性以来, 由于该类化合物毒性远比顺铂低,这一领域的研究引起了人们的兴趣。

相继合成了许多具有抗癌活性的茂钛羧酸衍生物。

Keppler在1982年首先发现二乙氧基·双（1- 苯基- 1,3-丁二酮）合钛（Ⅳ）（Budotitane）具有抗癌活性，于1986年在德国进入Ⅰ期结肠癌的临床试验，现已完成Ⅱ期临床研究，它对腹水癌和固体肿瘤有很好的活性，在治疗结肠癌方面比5- 氟尿嘧啶的疗效还要好。

近年来,人们对茂钛类化合物的抗癌机制进行了较为深入的研究。

已经证明,该类化合物作用的靶子是DNA,并且同DNA 发生链内和链间两种作用。

杨频教授利用配合物位移探针对CP2TiCl2与dGMP 的作用进行了研究[16] , 结果表明,Ti即可dGMP的磷酸氧配位又可与碱基的氮配位。

由此可见,茂钛衍生物的抗癌机制与二烃基锡衍生物是不完全相同的。

6稀土配合物稀土配合物能否作为治疗癌症的药物是人们一直关心的问题，曾有一些探索性的研究报道。

稀土配合物以其独特的配位性质和对Ca2+的拮抗作用，引起研究者的广泛关注[17-19]。

最近聂毓秀[20]指出Yb3+的不同配合物能对癌细胞的不同分裂期具有抑制作用,并发现低剂量的氯化稀土对癌细胞有抑制作用,但不损伤人的正常细胞。

刘颖梅等[21]利用抗癌药物维甲酸和稀土Y、La、Nd、Sm、Eu、Gd、Er、Tm作用,合成了8种维甲酸稀土三元配合物,实验证明,该类配合物对人膀胱癌细胞有明显的抑制作用,而且其活性高于维甲酸。

稀土配合物作为抗癌药物的研究已取得了可喜的成果,但要达到临床应用仍需进行大量艰苦细致的工作。

尤其是抗癌机制,目前还没有完全搞清。

但可以确定稀土进入体内最初的靶分子应是细胞膜。

因此研究稀土与膜脂、膜蛋白的作用以及其跨膜行为,进而研究对细胞内的DNA、RNA及细胞内外起着第二信使作用的Ca2+和环核苷酸等的影响具有重要意义。

前景与展望目前的金属类抗癌药物虽为数众多，但真正应用于临床且效果很好的广谱抗癌药物还十分有限，并存在不同程度的毒副作用。

为了合成出抗癌活性高，毒性低且没有耐药性的金属抗癌药物，人们已经开始打破传统抗癌药物顺铂结构的限制，开辟了抗癌药物研究的新领域。

因此，我们有理由相信，随着人们对金属配合物的抗癌机理以及其构效关系的进一步认识，人们必将合成出更多的高效低毒的金属配合物，届时人们不再谈癌色变。

参考文献[1]商丹,张朝平. 金属抗癌药物的研究现状[J].贵州大学学报(自然科学版), 2005, 22(1): 69- 74.[2]刘伟平等. 治疗癌症的铂族金属配合物[J].药学进展, 2001, 25(1): 27- 31.[3] Golom b G, Fishbein I, Banai S, et al. Ath ero scler ossis [J]. 1996, 125(2): 171-182.[4]陈绍文,尹汉东. 具有抗癌活性有机锡化合物的研究进展[J].聊城大学学报(自然科学版), 2006, 19(3): 50[5] Cown A J , Smith P J, Atssi G. Inorg. Chem . Acta . , 1984, 93: 179[6 Gielen M, Melolle M, Atssi G, et al. Tetrohedron, 1989, 45: 1219[7] Gielen M, Vanbellinghen C, Gelan J, et al . Bul. Soc. Chem. Belg. , 1988 , 97: 873[8]Gielen M, Acheddad M, Mahieu B, et al, Main Group Metal Chem. , 1991, 14 : 74[9] Huber F, Roger G , Carl L, et al. J . Chem. Soc. Dolton Trans. , 1985 , 52[10] Gielen M, V ornefeld M, Preut H, et al . Appl. Organomet. Chem . , 1992, 6 : 597[11] Asai Germanium Res. Inst. , Jpn, kokai 84～31785[12] Rice L M, Wheeler J W. Geschicker C F. J. Heterocyl, Chem. , 1974, 11 : 1041[13] Clarke M J. Met. Ion Biol. Syst. , 1980, 11: 231[14] 柴晓华等. 金属药物研究新进展[J]. 化学试剂, 2008, 30(2): 99[15] Kopf H, Kopf_maier P. Angew. Chem. , 1979, 18( 6 ): 477[16] Zhang Z G, Yang P, Guo M L, et al. J. Inorg. Biochem. 1996, 63: 183[17] Shen X, Xie Y Y, Jiang H L. Synth React Inorg Met-Org Chem [J], 1995, 25( 4): 511[18] Shen X, Li Q, Jiang H L, et al. Synth React Inorg Met-Org Chem [J], 1995, 25( 8): 1239[19] Shen X, Li Q, Jiang H L, et al. Synth React Inorg Met-Org Chem [J], 1995, 25( 9): 1717[20]聂毓秀等. 中国兽医学报, 1994, 14( 1 ): 59[21]韦捷敏,田华, 王麟生抗癌金属配合物的研究新进展[J].化学世界, 2003, (11):602。