先导化合物发现的来源
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发表日期：2007-01-18 阅读次数：678
先导化合物发现的来源
A． 天然活性物质
在19世纪至20世纪期间，从植物中提取、分离得到了许多有特殊治疗作用的药物。

这些药物不需修饰，
可直接应用于临床，是这一时期药物的主要组成部分。

这些药物包括：吗啡（morphine）、阿托品
（atropine）、东莨宕碱（hyoscine）、奎宁（quinine）、睾酮（testosterone）、雌二醇（estradiol）、紫
杉醇（taxol）、苔藓抑素1（bryostatin）等等。

不仅如此，历史上还有许多药物以从动植物中提取的物质
为先导化合物，然后进行结构修饰，获得了很好的结果。

这且药物中较典型的有：以从菊科植物黄花蒿
（artermisia annula）中分离的活性成分青蒿素（artermisinin）为先导物，经优化获得了二氢青蒿素
（dihydroartermisinin）、蒿甲醚（artemether）和青蒿琥酯（artesunate）；以从喜树中分离出的喜树碱
（camptothecin）为先导物，优化得到的伊立替康（irinotecan）和拓扑替康（topotecan）等等。

近年来，
随着先进技术广泛对应用于天然活性成分的分离、提取及鉴定，活性天然物的发现及对其进行结构优化
而开发新药变得更为快捷，因而从动植物中发现和提取新的先导化合物仍然是开发新药的重要途径。

如
从植物石杉中分离得到的石杉碱甲（huperzine A）是强乙酰胆碱酶抑制剂；从番荔枝科植物中分离得到
的內酯化合物uvarcin也具有广泛的抗肿瘤作用。

自20世纪40年代出从青霉菌中发现得到青霉素以来，人们逐渐意识到细菌和霉菌的分离产物可以当作抗
生素使用。

后来，多种具有抗菌活性的天然抗生素被分离出来，如四环素、链霉素、氯霉素、红霉素
等。

但在进一步的实验中，这些抗生素的药效学和药代动力性质出现了不尽如人意的地方从而限制了临
床使用。

这一时期，对天然菌类提取物的优化蓬勃发展，创制了100余种抗生素，包括后来在临床中得
以广泛应用的阿莫西林（amoxicillin）、头孢哌酮（cefoperazone）和阿齐霉素（azithromycin）等。

其
间，大量的非抗生素类药物也从这类先导物种被提取或优化出来，包括从橘青霉素中提取得到的酶抑制
剂羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂美伐他汀（mevastatin）、从蒜曲霉菌属中得到的非
肽类胆囊收缩素拮抗剂阿斯普尼辛（asperlicin）以及由此优化得到的地伐西匹（devazepide）。

还有一类天然活性物质是先导物的重要来源，即内源性生物活性物质，也就是人类或哺乳动物体内天然
存在的具有生理功能和生物活性的物质。

这类物质多由肽、蛋白质、糖类和小分子组成。

随着生命科学
的发展，大量的体内息量生理活性物质被发现，如小分子内源性物质及其受体和调节其含量的相应酶
类、活性多肽和蛋白质及其受体等内源性活性物质。

开发和应用体内这些微量的内源性物质为先导化合
物寻找新药是目前新兴的领域。

如下丘脑分泌的调节激素中，促黄体释放激素（LHRH）作用于垂体，
促使分泌黄体素（LH）与促卵泡素（FSH）。

对LHRH的结构改造获得的LHRHA被称为“超级激动
剂”，后者对动物及人体的实验表明能使睾丸酮与精子的产量急速下降，为男性计划生育药的设计开拓
了前景。

B． 现有药物改进
许多药物在临床使用过程中，因种种缺陷而受到限制或被淘汰，如半衰期短，导致服用不便等。

因此为
增加药效，改善吸收，延长作用时间及减少副作用等，将一些以应用于临床的药物作为先导化物进行研
究已是新药研发的主要来源之一。

现有药物改进的一种方法是通过小范围改变药物的取代基。

这里有两个成功的实例。

奎诺酮类是近20年
内治疗细菌感染的一大类人工合成的抗菌药并在全球取得了巨大的成功。

但这种药物的副作用较大，如
中枢神经系统和光敏等不良反应，使一些患者的耐受性较差。

在研究中发现，C8位的H被甲氧基取代可
大大降低药物的光敏反应，提高安全性。

基于这一发现，格雷沙星（gatifloxacin）和莫西沙星
（moxifloxacin）于1999年上市，弥补了三代奎诺酮类药物的不足。

用于治疗过敏的抗组织胺类药物苯海
拉明（diphenhydramine）和氯苯那敏（cholorphenamine）等经典药物因有嗜睡的副作用从而使其患者人
群受到了限制。

经改造，一系列非镇静性抗组胺药物相继上市，包括西替利嗪（cetirizine）、氯雷他定
（loratadine）、美喹他嗪（mequitazine）等。

另一种巧妙的方法是适当地利用药物的副作用，使之成为希望出现的作用。

新型噻嗪类碳酸酐酶抑制剂
利尿药是一个成功的实例。

传统磺胺在临床大剂量给药是造成患者出现碱性尿和尿量增多等副作用，是
因为磺胺在肾内抑制碳酸酐酶引起Na+和HCO3-排泄增加所致。

对此合成了许多N1取代的磺胺类衍生
物，体外实验结果验证用N1-杂环取代的衍生物可明显的抑制碳酸酐酶，后又将磺酰胺基导入杂环，获
得了乙酰唑胺（acetozolamide）成为第一个碳酸酐酶抑制剂并开创了噻嗪类利尿药。

药物学家在进行一些药物的药代动力学研究时发现代谢后产物的活性更强，由此以药物活性代谢产物为
先导物的开发途径成为了有效途径之一。

仍以磺胺为例。

起初，人们在发现作为燃料的白浪多系可以用于治疗有葡萄球菌引起的败血症，但其在体外物活性，进入生物体内才显示抗菌活性。

又发现在服用磺胺的病人尿液内存在对乙酰胺基苯磺酰胺，即磺胺的乙酰化物，研究发现磺胺在体内外均具有抗菌活性，由此将磺胺作为抗菌药物应用于临床，并一直为先导物研发出一系列抗菌药物，从而开创了化学药物治疗细菌感染的新纪元。