回顾几种主要的冠心病相关炎症标志物发表时间：2016-12-29T16:34:34.717Z 来源：《健康世界》2016年第24期作者：朴艳虹崔兰指导教师[导读] 冠状动脉性心脏病（coronary heart disease，CHD），简称冠心病，是因冠状动脉狭窄所致的心肌缺血而引起。
延边大学附属医院 133000冠状动脉性心脏病（coronary heart disease，CHD），简称冠心病，是因冠状动脉狭窄所致的心肌缺血而引起。
冠心病的发病与高脂血症，高血压，吸烟，糖尿病，肥胖，不良生活习惯等因素相关。
而冠心病发生、发展伴随的重要病理和临床基础是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）。
各种炎症因子介导的炎症反应贯穿于整个动脉粥样硬化形成过程。
在其过程中不同炎症因子发挥其各自的作用。
现就此展开综述。
一炎症和动脉粥样硬化AS或AS血栓形成是心血管疾病爆发的主要原因。
AS是血管壁的慢性炎症反应。
炎症反应是该病发生发展过程中的核心因素，它不仅参与AS病变的形成过程，而且引发血栓、斑块破裂等并发症。
炎症驱动的AS发生，伴随着大量细胞因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（IL）-1、IL-6，激活的炎症渗透物质（特别是巨噬细胞、肥大细胞和T细胞）、细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管细胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）的表达增加，蛋白裂解酶的释放，以及血管的新生。
当各种原因（机械性、LDL、高胆固醇血症、吸烟、毒素、病毒等）引起内皮细胞损伤时，损伤的内皮细胞分泌生长因子，吸引单核细胞聚集病进入内膜、血管平滑肌细胞经内弹力膜窗孔迁入内膜，及细胞外基质合成、沉淀而导致内皮功能紊乱。
正常情况下血管内皮能通过血管内皮原性因素使之功能处于动态平衡。
炎症因素可破坏其稳态水平，促进动脉斑块形成，诱发AS的发生，已成为冠心病的独立危险因子。
二炎症因子IL-1（白介素-1）IL-1主要由单核巨噬细胞产生的重要细胞因子和多肽调节因子。
IL-1因子由IL-1α、IL-1β、IL-1Ra组成。
IL-1β为主要由单核和巨噬细胞产生的［1］前炎症免疫反应诱导剂，IL-1β前体无活性，经caspase-1、蛋白酶-3、弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶-9、颗粒酶Ａ等激活后可增强巨噬细胞和血小板功能，促进动脉粥样硬化血栓形成。
扩张血管，参与脂蛋白代谢，增加血管通透性。
IL-1α的表达则更广泛，IL-1α前体即有活性，能迅速引起一系列炎症因子和趋化因子的级联反应，在炎症早期发挥作用。
IL-1Ra为内源性拮抗剂，可抑制IL-1β、IL-1α因子的促炎性作用。
生理状态下，两种作用处于平衡状态。
但在病理状态下其平衡被破坏，使促内皮损伤占优势，IL-1还可通过延迟中性粒细胞凋亡促进内皮细胞损伤。
IL-1是与AS形成有关的的强力促炎细胞因子。
［2］IL-2（白介素-2）IL-2又名T细胞生长因子，主要有活化的CD4+细胞和CD8+T细胞产生的具有多种生物活性的细胞因子，是所有T细胞亚群的生长因子，并可促进活化B细胞增殖，故为调控免疫应答及炎症反应的重要因子［3］。
IL-2在免疫应答的启动和调节中处重要地位，故鉴定IL-2系统的活性与心血管疾病的关系，对进一步解释冠心病的发生机理，及指导治疗和预后判断均有意义。
IL-6（白介素-6）IL- 6主要是有巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种细胞产生的一种糖蛋白。
且它的产生可被IL- 1、IFN-γ、TNF-α和感染所调节。
IL-6促进冠状动脉粥样化形成的机制大致如下：IL-6介导的白细胞黏附增加促进斑块的不稳定性，削弱内皮细胞产生内源性一氧化氮的能力，削弱斑块处的纤维帽，加速斑块裂隙，最终导致斑块破裂、血栓形成；另外IL-6诱导血管紧张素Ⅱ产生，导致血管内皮功能障碍。
IL -6 还能增加肝脏纤维蛋白原的释放，发挥促凝的作用。
诱导肝脏合成 CRP 增加。
这些生物特性共同促进动脉粥样硬化的形成。
曾有研究[4]证实，对经冠脉造影明确冠心病的患者，测其血 IL-6，发现 IL-6 为冠心病危险因素。
冠状动脉病变程度越严重，IL-6表达越高[5]。
国内有关临床研究[6]也显示，IL-6水平与Gensini积分呈正相关，即与冠状动脉狭窄程度具有良好的相关性。
因此检测IL-6的表达水平，可能有助于判断冠心病患者病情进展程度和预后。
IL-10（白介素10）IL-10是抗炎细胞因子，具有抗AS形成的作用。
由Th2细胞，Th0细胞，Th1细胞和单核-吞噬细胞等产生。
IL-10可通过多种途径抗AS形成。
机制如下：①抑制炎症介质，IL-10在转录水平和转录后抑制促炎细胞因子，下调单核细胞，巨噬细胞，和平滑肌细胞等把细胞的炎性激活，从而抑制单核/巨噬细胞及平滑肌细胞表达TNF-α，IL-1，IL-6，IL-18等炎症介质。
②IL-10可下调粘附分子的表达，抑制单核细胞附壁，使泡沫细胞生成减少而发挥抗AS作用。
③IL-10可抑制组织因子（TF）的表达，防止血栓形成④抑制基质金属蛋白酶（MMPS）的合成，诱导基质金属蛋白酶抑制剂-1（TMP-1）的生成。
MMPS具有降解细胞外基质，使斑块的纤维帽变薄、促进斑块不稳定的作用。
IL-10抑制MMPS合成，促进TMP-1的生成，从而调节MMPS/TMP-1的平衡，起到稳定斑块的作用。
⑤影响细胞凋亡和增殖。
AS斑块中存在凋亡，其中氧化LDL，NO和一些促炎细胞因子是凋亡诱导剂。
IL-10通过影响氧化LDL的血管壁沉积和促炎细胞因子表达并下调诱生型一氧化氮合成酶（NOS），减少NO形成而抑制细胞凋亡。
IL-10可抑制由碱性成纤维细胞生长因子和TNF-α诱导的颈动脉血管平滑肌细胞增殖。
⑥影响血清胆固醇代谢。
除了上述免疫和抗炎作用外，IL-10还通过影响胆固醇代谢发挥抗AS作用。
IL-10作为一种抗炎细胞因子，通过多种途径发挥抗AS作用。
目前已有研究证实IL-10与促炎因子一定水平上的平衡，有助于AS斑块的稳定。
那么外源性补充IL-10，保持IL-10与促炎因子之间适当的平衡，可为防治AS开辟一条新的途径。
［7］IL-18（白介素-18）IL-18是一种具有多向性效应的促炎因子。
人的IL-18主要由巨噬细胞系统，内皮细胞系统产生。
以往研究中发现人类血管动脉粥样斑块中存在IL-18 及其受体的表达，而正常血管则无相应表达。
IL-18可强烈诱导T淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞生成IFN-γ[8]。
通过INF-γ介导致AS。
IFN-γ有抑制血管平滑肌细胞的增殖和生长；促进IL-12的活性，合成更多的IFN-γ；促进巨噬细胞的活性，进一步激活炎症系统，形成“瀑布”效应；合成和分泌基质金属蛋白酶；诱导内皮细胞表达血管细胞黏附分子和细胞间黏附分子，促进血管和细胞、细胞和细胞之间的黏附。
IFN-γ还能够增加T细胞通过内皮细胞迁移至内皮下，加速动脉粥样硬化的进程。
IL-18还可直接激活单核-巨噬细胞促进分泌金属蛋白酶（metalloprotease，MMP），在斑块破裂中起重要作用。
IL-18能诱导中膜平滑肌细胞表达趋化因子受体CXCL-16，从而使中膜平滑肌细胞吞噬氧化低密度脂蛋白增加。
有研究证明敲除小鼠的IL-18可以延缓动脉粥样硬化的进程[9]。
Blan-kenberg 等［10］研究发现血浆 IL-18 水平与 CHD 的发病率呈正相关。
因此检测IL-18的表达水平，将有助于预测冠心病患者病情的阶段和进展程度及预后。
VEGF血管内皮生长因子（vascular endothelial growth fator，简称VEGF），是由多种肿瘤细胞，伤口中角质细胞以及巨噬细胞产生的细胞因子。
在早期也被称作血管通透因子（vascular permeability factor，简称VPF），是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。
VEGF是高度保守的同源二聚体糖蛋白。
二条分子量各为24KDa的单链以二硫键组成二聚体。
VEGF分解的单体无活性，去除N2糖基对生物效应无影响，但可能在细胞分泌中起作用。
由于mRNA不同的剪切方式，产生出分别VEGF121 VEGF145 VEGF165 VEGF185 VEGF206等至少5种蛋白质，其中 VEGF121 VEGF145 VEGF165是分泌性可溶性蛋白，能直接作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，增加血管通透性。
VEGF通过作用于内皮细胞上相应的受体，VEGFR通过自身二聚化而被激活，继而激活PI3K是其磷酸化，p-PI13K可进一步使丝氨酸-苏氨酸激酶Akt活化。
磷酸化的Akt可激活eNOS，促进L-精氨酸生物转变为瓜氨酸，促进NO的生物合成。
而NO 除作为血管扩张因子外，在调节内皮细胞的生长、凋亡以及迁移等方面具有重要作用，同时也是血管新生所必需的调节因子。
研究表明当血管内皮细胞处于缺氧环境时，细胞内VEGF明显增加，炎症因子也可一定程度地促进VEGF在内皮细胞中的表达。
在TNF-α损伤状态下，VEGF表达增加，血管内皮细胞的分裂增殖速度增加，加快AS斑块形成，使AS斑块不稳定性增加［3］。
VEGF可诱导单核细胞的活化、迁移及多种细胞因子、炎症因子的表达，促进血管内膜损伤。
VEGF受体尽在血管内皮细胞表面存在，能增加血管通透性，有利于血管的形成，对于冠心病患者病情的发展有着极大的促进作用［11］。
因此检测VEGF的表达水平，将有助于预测冠心病患者病情的阶段和进展程度及预后。
TNFTNF主要由活化的巨噬细胞分泌，是具有多种功能的炎性细胞因子，是炎症、免疫反应的重要递质，并与疾病的活动性有关。
TNF-α可能的作用机制如下：TNF-α通过加强血纤维蛋白酶原抑制物-1 的作用及抑制抗凝血蛋白-C 来促进血栓前期形成。
高表达的TNF可引起血管内皮细胞的损伤和功能障碍，诱导内皮细胞凋亡，促进内皮素（ET）及血栓素的表达，促进血管收缩，同时可通过促进c-fos和c-myc原癌基因表达，调控细胞生长，使VSMC增值，血管壁增厚，管腔狭窄。
TNF损伤状态下，VEGF代偿性表达增加，促使血管内皮细胞的分裂增值，加快AS斑块形成。
TNF可诱导 IL-6、IL-8、IL-10、IL-2、IL-12、CＲP 等细胞因子的产生，反过来这些炎性因子又参与冠心病的产生和发展过程。
以有研究示CHD 患者血清 TNF-α水平明显高于正常人，而且随病情的加重而升高，尤其在AMI患者中升高最为显著，说明TNF-α水平的高低可以反映冠脉病变程度。
因此检测TNF的表达水平，将有助于预测冠心病患者病情的阶段和进展程度及预后，更为治疗提供新的靶点。