√ √ √ √ √ √ √ √
肝细胞内
√ √ √
毛细胆管膜
√ √ √ √ √ √ √ √
Stieger B, et al. Curr Opinion Biol 1998；10:462-467
胆汁淤积发生机制和诊治策略
概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗
成人胆汁淤积
阻塞性胆汁淤积 胆结石 恶性肿瘤 胰腺癌，胆管腺癌
瘙痒的治疗
消胆胺 UDCA SAMe 抗组胺药 肝药酶诱导剂 阿片受体拮抗剂 5-HT受体拮抗剂
消胆胺
一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环， 从而降低血清胆汁酸水平，对控制瘙痒有良好疗 效 消胆胺的结合能力是非特异性的，许多药物也能 与消胆胺结合，因此服用消胆胺后至少间隔2-4h 才能服用其他药物 消胆胺有异味，可引起消化道症状，如便秘、腹 胀，因而耐受性较差 尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在 临床实际应用中不多
Hodgkin病
Wilson病，家族性胆汁淤积综合征
妊娠期肝内胆汁淤积 淀粉样变，转移性肿瘤
肝硬化
先天性非溶血性胆红素代谢缺陷
任何原因
Gilbert综合征，Dubin-Johnson综合征
新生儿和儿童胆汁淤积
阻塞性胆汁淤积 胆道闭锁 总胆管阻塞 肝外胆道闭锁，“早期严重”胆道闭锁 胆汁淤渣，胆结石
诊断和鉴别诊断：病史和临床症状
病史 年龄 性别 饮食和营养 职业与环境 输血及手术史 临床症状 发热与寒战 消化道症状 腹痛
家族史
用药史
皮肤瘙痒
诊断和鉴别诊断：体征
体格检查
- 黄疸：色调、持续时间、深度 - 肝脏 - 胆囊肿大 - 脾肿大
灰色或白色粪便
5-羟色胺拮抗剂
中枢5-羟色胺（5-HT）可能参与诱发胆汁 淤积瘙痒 昂丹司琼为选择性5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼 4－8mg静推，30－60分钟后瘙 痒显著减轻，持续时间达2－6小时 口服8 mg Tid，一周后起效
UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性（I)
UDCA（14d） 消胆胺（14d） P值
例数 剂量 瘙痒 ALT AST
42 8-10 mg/kg/d 66.6％ 78.5% 73.8%
42 8g/d 19.0% 21.4％ 21.4% P < .005 P < .01 P < .01
胆汁酸
胆汁淤渣伴胆总管囊肿
浓缩的胆汁/粘液栓塞 非阻塞性胆汁淤积 细菌感染 病毒感染 革兰氏阴性肠道菌血症，梅毒，李斯特菌， 弓形体 巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，带状疱疹病 毒，B19细小病毒，腺病毒，风疹病毒， 呼吸道肠道病毒，肠病毒，HBV和HCV 药物，全肠外营养
毒性物质
新生儿和儿童胆汁淤积
代谢性疾病 胆管损害性疾病 无胆管损害性疾病 α１-抗胰蛋白酶贮积病，囊性纤维化 半乳糖血症，酪氨酸血症，脂肪酸氧化缺陷， 脂质贮积病，糖原贮积病，过氧化物酶体病 胆汁酸生物合成缺陷，进行性家族性肝内胆 汁淤积（PFIC）１，２和３型 Alagille综合征，各种原因所致的胆管缺失综 合征
病因治疗
停止使用引起胆汁淤积的药物 戒酒 治疗自身免疫性肝炎 病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗 细菌感染者抗菌治疗 针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治 疗和外科手术治疗如肝移植等
基础治疗
注意补充脂肪 限制胆固醇的摄入 补充足够的热量
注意蛋白质的补充
药物治疗
熊去氧胆酸 S－腺苷蛋氨酸 激素和免疫抑制剂 中药
高胱氨酸 与胆汁酸结合
半胱蛋氨酸
牛磺酸
高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）
18例ICP患者随机单盲分成三组治疗20天 Group I：200 mg per day of i.v. Group II：800 mg per day of i.v. Group III：control 治疗10和20天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素 和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见 治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低 瘙痒症状（0-4级）改善仅见于高剂量组 结论：高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积
有机阴离子
中度降低
胆盐 多种特异性有机溶质 磷脂酰胆碱 有机阴离子 有机阴离子，葡萄糖醛 酸胆红素 有机阴离子，胆盐 氯离子 氨基磷脂
PFIC2
中度降低 无变化
PFIC3
无变化 增加
Dubin-Johnson综 合征
降低 增加
囊性纤维化 PFIC1 无变化
胆汁淤积时肝细胞受累部位
基侧膜
病毒性肝内胆汁淤积症 药物性肝内胆汁淤积症 新生儿黄疸 Byler病 感染致肝内胆汁淤积症 全肠道外营养致胆汁淤积症 手术致胆汁淤积症 胆管阻塞
Na＋K+-ATP酶泵活性抑制和肝内胆汁淤积
胆 汁 淤 积 的 发 病 机 理
胆汁淤积的发病机理
胆汁淤积的发病机理
胆汁淤积时肝细胞分子转运系统的变化 转运蛋白
肝窦基侧膜 NTCP 胆盐 不明 明显降低
转运功能
遗传缺陷
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
活性表现
OATP2
毛细胆管膜 BSEP MDR1 MDR3 MRP1 MRP2 MRP3 CFTR FIC1
尿液颜色 皮肤黄色瘤
淋巴结肿大
腹水 腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育
诊断和鉴别诊断：辅助检查
血清总胆红素、结合胆红素 血清转氨酶、胆固醇 凝血酶原时间、国际标准化比值（INR) 血清病毒标志物 免疫球蛋白和自身抗体 影像学检查（B超、CT、MRI和MRCP) 肝活检病理检查 内窥镜（ERCP) 腹腔镜检查 剖腹探查 其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查
熊去氧胆酸(UDCA)
亲水、非细胞毒性胆汁酸 熊胆汁成分之一 UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3% 1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴 慢性肝炎患者的胆结石得以溶解 原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎 （PSC）有疗效 慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝 病和肝移植等有效
促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用
肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭

补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用
腺苷蛋氨酸
转甲基
转甲基途径
腺苷蛋氨酸
CH3
激素 神经递质 药物 核酸
甲基 C
H H H
质膜磷脂
腺 苷 蛋 氨 酸
转硫基途径
腺苷蛋氨酸 谷胱甘肽 解毒
CH3
腺苷高胱氨酸 半胱氨酸 硫酸盐 胆汁酸硫化
胆管功能特异性缺陷 胆管缺失 休克/血流灌注不足 组织细胞增多症 新生儿自发性肝炎 肝硬化 先天性非溶血性胆红素代谢缺陷 病
Rotor综合征，Crigler-Najjar综合征，LuceyDriscoll综合征
胆汁淤积发生机制和诊治策略
概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗
环孢素(CSA) ：可用于免疫反应引起的胆汁淤 积性肝病 2.5-3mg/kg/d
中

药
茵栀黄注射液等有一定退黄作用 复方丹参注射液、川芎注射液等通过改善肝脏微 循环起辅助退黄作用
胆汁淤积发生机制和诊治策略
概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗
瘙痒的治疗
瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重 时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀 瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤 胆汁酸水平高低无明确相关 近来认为内源性鸦片系统、５－羟色胺、胆汁酸 和组织胺与其发生有关
拮抗疏水性胆酸 细胞毒，保 护肝细胞
促进胆酸排泌 并抑制其重 吸收 抑制胆固醇的合 成，促进其排 泌和转化
UDCA作用机制
免疫调节 炎症抑制
清除自由基抗氧化
S-腺苷蛋氨酸(SAMe)

硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用
膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na＋-K
＋-ATP酶活性

胆汁淤积发生机制和诊治策略
Pathogenesis, Diagnosis and Management of Cholestasis
胆汁淤积发生机制和诊治策略
概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗
胆汁淤积定义
原因：胆汁分泌或排泄障碍 临床：黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤 实验室：胆红素、ALP、GGT升高，ALT和AST 升高提示有肝细胞损伤 胆道影像学:有助于提示有否胆道梗阻或未闭 组织学：汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤 胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝 组织内可见胆汁呈“胆汁湖”或“胆 汁 块”样分布
15-30 mg
肝窦与白蛋白分离
尿胆素
肾脏 尿胆元
Z蛋白 Y蛋白
体循环
尿 胆 元
酯化胆红素
粪胆素
肠道 原胆元
总胆管
小部分尿胆原 （约10~20%）
小胆管
高 尔 基 氏 体
微 粒 体 内 多 种 酶
肝 细 胞
光面内质网
毛细胆管
正 常 胆 红 素 代 谢
UDGT
胆汁淤积发生机制和诊治策略 概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗
Frezza M，et al.Hepatology 1984;4:274-8
皮质激素和免疫抑制
激素：常用剂量为强的松10～30mg/d,以后逐 渐减量。或地塞米松5～10mg，加入葡萄糖液 中静脉点滴，3-5天后递减
甲氨喋呤(MTX)：对于自身免疫性疾病引起的 肝内胆汁淤积有一定疗效。常用剂量为 0.1mg/kg/d
鸦片受体拮抗剂
内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片 受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解 瘙痒和疲劳有效。 一对照临床研究显示，用0.4mg纳络酮持续静脉 滴注（0.2μg/kg/min）可明显有效地缓解慢性 胆汁淤积性肝病的瘙痒。 纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对鸦片受 体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也 有较好疗效，并具有良好的耐受性，但对胆汁 淤积本身无作用。