六、联合治疗

联合前列腺癌根治术： 新辅助ADT+前列腺癌根治术：不能降低生化 复发率

联合放射治疗 ADT联合外放射治疗可改善总体生存、肿瘤特 异性生存和延长无疾病进展时间
雄激素全阻断（MAB-Maximal Androgen Blockade）
在前列腺癌的内分泌治疗中最重要的发现 就是睾丸和肾上腺产生大致相等数量的双氢睾酮 （DHT），而双氢睾酮是刺激正常的以及癌性前 列腺细胞生长和产生功能有活性的雄性激素。
类固醇类：醋酸环丙孕酮；阻断雄激素受体，抑制LH；
非类固醇类：氟他胺；阻断雄激素受体，阻断睾酮反
馈；LH和睾酮升高，无明显低性腺功能低下症状。激素合成（肾上腺来源）：抑制胆固醇 转化为孕烯醇酮；相当于肾上腺全切术；需氢 化可的松补充治疗； 抑制LHRH： LHRH类似物：大量导致垂体前叶受体脱敏， 无法受到刺激释放LH；早期一过性睾酮升高； LHRH拮抗剂：阻断受体，睾酮立即下降。
然的LHRH作用类似，但其效力比天然的LHRH
强100倍。
因此，单独使用诺雷德注射的早期，大部分 的LHRH受体被诺雷德占领，再出现血浆中LH浓 度暂时性增高，睾丸产生的睾酮也一过性增高。 随着诺雷德与LHRH受体的持续作用，垂体 表面的LHRH受体消失（受体的下调作用），从 而抑制垂体分泌LH，也抑制了睾丸分泌睾酮。
ADT降低雄激素水平
ADT对雄激素受体的影响
雄激素受体不仅与雄激素结合，还可与其他配体 结合； 白细胞介素-6、蛋白激酶-A可激活雄激素受体； 雄激素缺乏时，这些受体介导的通路激活，导致 前列腺癌进展。

三、雄激素阻断机制
三．雄激素的阻断途径

去除雄激素来源：睾丸切除； 抗雄激素药物： 心血管疾病并发症；已停用。
阶段小结
ADT治疗开始的时机
激素治疗前景
激素非依赖性前列腺癌的治疗
什么是雄激素非依赖性细胞？现有以下几种解释： ①睾丸切除，只减少了前列腺内60%的雄激素， 40%来自肾上腺雄激素，癌细胞在低浓度雄激 素环境下逐渐适应这种环境，变为对雄激素不 敏感。 ②前列腺癌原来就存在对雄激素不敏感的克隆细 胞。 ③前列腺基底细胞含有大量抗凋亡基因，BCI-2 或突变型P53，这些基因均具有抗凋亡的功能。 ④雄激素受体（AR）发生突变，突变后受体对 雄激素不敏感。 ⑤雄激素受体表达消失。
其原因可能是具有突变雄激素受体的肿瘤细 胞得以增殖，此时的抗雄性激素相反起到刺激肿 瘤细胞生长的作用。 因此，一旦MAB治疗无法抑制前列腺癌细胞 的进展时，应立即停止抗雄性激素药物（尤其是 氟他米特）。
采用间断性内分泌治疗（
Intermittent
androgen deprivation）使用MAB治疗达到临床症 状缓解，PSA、睾酮等降至正常水平以下时，完 全停止内分泌治疗。严密观察，若血浆睾酮水平 上升，PSA值成倍数增长，则再次使用MAB治疗。
故开始使用LHRHa前及过程中应给予抗雄
性激素制剂。
潮热、性欲降低ED。
阶段小结
四、雄激素阻断后的反应
ADT后1个月内PSA水平下降超过80%的前 列腺癌患者，其无疾病进展期较长； 雄激素难治性前列腺癌患者无一例外仍然 需要ADT。
五、ADT后的常见并发症
骨质疏松症； 潮热； 性功能障碍； 认知功能减退； 男性乳房发育； 贫血。
四．基因/免疫治疗
还处于实验研究阶段。
前列腺癌的发病机制至今不完全明确，尤其是细胞因子，生长 因子的作用更是不清楚； 86~98％的前列腺癌是为激素依赖性的肿瘤，主要与雄性激素－ 睾酮的刺激有关； 95%的睾酮由睾丸Leydig细胞产生，前列腺内分泌环境依赖于 下丘脑-垂体-睾丸轴； 5%的睾酮由肾上腺皮质的束状带和网状带在垂体产生的促肾上 腺皮质激素（ACTH）的刺激下产生。
前列腺癌的内分泌治疗
——坎贝尔泌尿外科学讲座
张晓威 北京大学人民医院
一．背
景
前列腺癌的内分泌治疗——晚期前列腺癌的一线治疗方法；
适用于局部进展和转移性前列腺癌，即C期和D期，相当于TNM分 期的T3、N0~1和M1期； Huggins，1947年首次推论剥夺雄激素可以治疗前列腺癌；
二．内分泌治疗的机制
目前常用的LHRHa还有二种 亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。 布舍瑞林，有注射和滴鼻剂二种：500μg，
皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射
200μg中用滴鼻制剂，每日滴6次，每次1滴。
不良反应
开始使用LHRHa时，LH受到刺激，睾酮在 2-3周内分泌增生，令病人处于“急性加剧 期”，临床症状可加重，如骨瘤加剧，骨 髓 贮存不足，脊髓受压，甚至偏瘫及死亡。

2．LHRH拟似物（LHRHa）
戈舍瑞林（诺雷德）：3.6mg，皮下注射， 每月1次。 作用机制
正常生理情况下，LHRH以间隔约90分钟的
脉冲形式从男性的下丘脑释放，与垂体细胞
膜上的LHRH受体结合，引起LH释放，LH
再刺激睾丸Leydig细胞产生睾酮（T）。
诺雷德是可持续释放的LHRHa植入剂，与天
一．二线内分泌治疗
酮康唑（P450依赖抑制剂） 糖皮质激素 磷酸雌二醇氮芥 5α-还原酶抑制剂
二．化学药物治疗
磷酸雌二醇氮芥。 阿霉素+酮康唑。 阿霉 素+乙稀雌酚。 阿霉素+顺铂。 阿霉素+丝裂霉 素C+5-氟尿嘧定。 环磷酰胺。 长春新碱+雌二 醇氮芥。
三．放射治疗
外照射放射治疗 组织间放射治疗 放射性锶89治疗弥漫性疼性骨转移
MAB是指同时去除睾丸和肾上腺的雄激素 作用，方法是患者在接受去势治疗（如：外科去 势或药物去势）的同时，给予抗雄激素治疗，以 达到理想的前列腺癌治疗效果。
警惕抗雄激素撤退综合征（AAWAntiadrogen withdraw syndrome）的出现 经MAB治疗后，病人临床症状及各项生化指 标均可好转，但一段时间后（1-2年内）肿瘤发生 进展，停止MAB后，约40%的病人临床症状及各 项生化指标又可获得缓解（1年以上），这种现 象即为抗雄性激素撤退综合征。