Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(7), 831-836Published Online July 2019 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2019.97128Research Progress on Anti-Tumor Effect ofMetformin in Gastric CancerLiqin He, Shuangshuang Zhang, Yichao FengYan’an University Affiliated Hospital, Yan’an ShaanxiReceived: Jun. 23rd, 2019; accepted: Jul. 8th, 2019; published: Jul. 15th, 2019AbstractAt present, more and more evidence that metformin has the effect of lowering blood sugar; it also can reduce the cancer risk of diabetes. Previous research has shown that metformin may work alone or in combination with some anticancer drugs synergy, through single adenosine phosphate activated protein kinase (Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK) signaling pathway having antitumor effects on various types of cancer. However, metformin re-search on antitumor effect of gastric cancer is less in this paper. Combined with domestic and for-eign literature, this paper introduces the metformin in different mechanisms of antitumor, gastric cancer from genes, signaling pathways to the function of gastric cancer cell lines and gastric can-cer stem cells and the interaction between tumor cells and tumor microenvironment. And they summarized as follows.KeywordsMetformin, Gastric Cancer, Anti-Tumor Effect二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展贺礼琴，张双双，冯义朝延安大学附属医院，陕西延安收稿日期：2019年6月23日；录用日期：2019年7月8日；发布日期：2019年7月15日摘要目前越来越多的证据表明，二甲双胍除了具有降低血糖的作用外，还可降低糖尿病患者的癌症发生风险，贺礼琴等先前的研究表明二甲双胍可以单独作用或与某些抗癌药物协同作用，通过腺苷单磷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)信号通路对各种类型的肿瘤产生抗肿瘤作用。
然而，二甲双胍对胃癌的抗肿瘤作用研究较少。
本文结合国内外文献，介绍了二甲双胍在胃癌抗肿瘤作用中的不同机制，从基因、信号通路到对胃癌细胞系和胃癌干细胞的功能影响以及肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用，并综述如下。
关键词二甲双胍，胃癌，抗肿瘤作用Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/1. 介绍胃癌(Gastric cancer, GC)是全球发病率第四位的恶性肿瘤，在肿瘤中致死率居第二位[1]，由于其恶性程度高，是最常见的癌症类型之一。
胃癌的传统治疗方法有胃切除术和放化疗，即使在根治切除和辅助放化疗后，其复发率和死亡率也很高，5年总生存率(Overall survival，OS) < 25% [2]，而且70%以上的胃癌发生在发展中国家，东亚的发病率占世界总量的一半，且主要发生在中国[3]。
因此，在这种背景下开发新的有效的治疗方法是改善GC预后的必要条件。
二甲双胍是一种公认的降糖药物，也被认为是治疗2型糖尿病的一线药物[4][5]。
它通过抑制糖异生而降低肝脏葡萄糖的产生，改善骨骼肌对葡萄糖的摄取，降低胰岛素抵抗[6]，与其他降糖药物相比，二甲双胍不会导致体重增加和低血糖风险增加。
除了降血糖特性，流行病学研究表明，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者比未接受二甲双胍治疗的患者患癌症的风险明显降低[7]。
Evans等[8]首先假设二甲双胍可以降低罹患癌症的风险,他们对糖尿病患者进行了试点病例对照研究，发现二甲双胍治疗的糖尿病患者的癌症发生率为36.4%，而其他降糖药物治疗糖尿病患者的癌症发生率为39.7%。
Wu等人[9]在2015年的一项荟萃分析中评估了二甲双胍在2型糖尿病患者中的使用情况，结果显示，与未接受二甲双胍治疗的糖尿病患者相比，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的发病率降低了14%，死亡率降低了30%。
此外，其他荟萃分析[10][11][12][13]也得到了类似的结果，表明二甲双胍总体上降低了患癌症的风险。
虽然一些实验室和流行病学研究表明二甲双胍可能在糖尿病患者中发挥普遍的抗肿瘤作用，但二甲双胍是否能降低胃癌等特定类型癌症的风险仍不清楚。
因此，本文综述旨在阐明二甲双胍在胃癌中抗肿瘤作用的研究进展。
2. 二甲双胍对胃癌细胞株具有抗增殖作用Kato等[14]在体内外研究了二甲双胍对不同GC细胞株(MKN1、MKN45、MKN74)的影响。
他们发现，随着二甲双胍剂量的增加及时间的延长降低体外细胞增殖的效应越强，在体内他们对裸鼠皮下注射了MKN74细胞，每日腹腔注射二甲双胍1或2 mg，连续4周，在治疗结束时，治疗组小鼠的肿瘤明显小于对照组小鼠。
这是因为二甲双胍在体内和体外均阻断了G(0)-G(1)的细胞周期，这种阻断伴随着G(1)细胞周期蛋白的大量减少，尤其是在cyclin D1、周期蛋白依赖性激酶(Cdk) 4、Cdk6中，以及视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化水平的降低。
贺礼琴等3. 二甲双胍抑制上皮细胞向间质转化Shiva等[15]发现二甲双胍通过对上皮–间质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)的抑制作用，对胃癌细胞的侵袭和迁移具有较强的抑制作用，其作用随着时间延长而增强，且不受培养基葡萄糖浓度的影响。
单争争等[16]发现IL-6作为肿瘤炎症微环境的重要组成部分，能通过诱导胃癌细胞发生EMT 而增强其侵袭转移能力，加重病情，而经二甲双胍处理后，这种效应能得到明显的抑制。
Huang等[17]发现二甲双胍通过抑制Bmi-1来抑制EMT，Bmi-1是一种促进肿瘤细胞自我更新和上皮向间质转化的转录调控因子，其上调与肿瘤的进展有关。
这种抑制作用是依赖于TNF-ɑ(LITAF)转录因子，LITAF被转移到细胞核中，在细胞核中诱导不同mi-RNA的表达：hsa-miR-15a、hsa-miR-194、hsa-miR-128、和hsa-miR-192，这些mi-RNA降低了Bmi-1的表达。
Li等人[18]的研究通过长链非编码RNA (Long nincoding RNAs，lncRNA)分析了二甲双胍处理的AGS细胞系中长链非编码RNA (lncRNA)的表达水平。
已知lncRNAH19在胃癌组织中过表达。
他们发现，lncRNAH19在二甲双胍存在的情况下显著下调,在二甲双胍存在条件下的lncRNAH19下调可能是AMPK活化和MMP9表达降低的原因。
经二甲双胍处理后lncRNAH19在体外对细胞迁移和侵袭的依赖减少，在体内抑制肿瘤的形成，当把lncRNAH19敲除后的效果与二甲双胍治疗的效果相同，因此lncRNAH19可能是二甲双胍抑制胃癌细胞侵袭过程中的关键成分。
4. 二甲双胍抑制超音hedgehog基因在胃癌细胞中的表达已知超音hedgehog基因(Sonic hedgehog，Shh)信号通路异常激活可导致胃癌[19][20][21]，且通路的激活对维持胃(Cancer stem cell，CSC)特性(自我更新和耐药)至关重要。
Song等[22]发现二甲双胍可以调节Shh信号通路，在胃癌细胞株中(HGC 27和MKN 45)，Shh经二甲双胍作用后降低，使用小干扰RNA (si-RNA)抑制腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)后，这种效应消失[23]。
因此，二甲双胍是通过AMPK来抑制Shh信号通路。
5. 二甲双胍通过抑制HIF1ɑ/PKM2信号来抑制胃癌的发展Chen等人[24]的研究发现缺氧诱导因子1ɑ (HIF1ɑ)和丙酮酸激酶M2 (PKM2)在胃癌组织中高表达，二甲双胍通过抑制HIF1ɑ和PKM2的表达来抑制恶性行为的GC细胞，从而诱导细胞凋亡，抑制细胞入侵和胃癌细胞的迁移。
6. 二甲双胍通过激活AMPK和抑制mTOR/AKT信号通路，在人AGS胃腺癌细胞中触发固有的凋亡反应LU等[25]研究报道发现二甲双胍对人AGS胃腺癌细胞具有较强的抗增殖作用和诱导凋亡特性。
经二甲双胍处理后增加了腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，降低了AKT、列帕霉素(mTOR)和p70S6k 的磷酸化,用化合物C(AMPK抑制剂)抑制AMPK磷酸化后，显著消除二甲双胍对AGS细胞活力的影响。
二甲双胍改变凋亡相关信号通路，通过下调AGS细胞中BAD磷酸化和Bcl-2、pro-caspase-9、pro-caspase-3、pro-caspase-7表达，上调BAD、细胞色素c和Apaf-1蛋白水平完成的。