[ 5]
重点研究和改进了甲基化反应和酰化 傅克 反应的生产工艺。甲基化反应以绿色环保的甲基 化试剂( CH 3 O) 2CO 代替了剧毒的 CH 3 ) 2SO2 试剂, 改进后的甲基化反应生产工艺收率 提高了 25% 以上, 同 时改 善了 生产 环 境; 酰 化反 应利 用 苯 SOCl2 共沸除尽酰化物中的 SOCl2 , 避免了傅克反 应中生成副产物二苯亚砜 , 改进的酰化 傅克反应 生产工艺收率提高 6% ~ 10% ; 其他 反应过程也 得到一定优化。通过对生产工艺的改进, 总收率 达 64 2% , 比原有生产工艺的总收率高 28 2% 以上。 参考文献 :
( 下转第 1046 页)
1046
化
学
试
剂
2009 年 12 月
法, 具备能够正确地使用仪器设备、 准确地采集处 理实验数据和表达实验结果的能力; 认真观察实 验现象进行 分析判断、 逻辑处理、 做出结论的能 力; 正确设计实验( 选择实验方法、 实验条件、 仪器 和试剂等) , 并通过查阅手册、 工具书及其他信息 源获得信息以解决实际问题的能力。 2) 基础化学实验中心教学效果得到了各方面 的好评 后继专业课教师的评价 : 通过 3 年基础化学 实验的训练 , 学生基础知识扎实, 动手能力强 ; 学 校督导组教师的评价 : 教师指导严格, 学生实验态 度认真 , 考核方法科学合理[ 6] , 教学效果优良; 学 生的评价 : 基础化学实验可独立操作, 把实践和理 论联系在一起, 激发同学们浓厚的学习兴趣, 培养 在实践中解决问题的习惯 ; 在上海市教委组织的 学士学位评估和上海 市实验示范中 心资格审查 中, 校外同行专家对基础化学实验中心给予高度 的评价: 受益面宽、 影响面大。基础化学实验中心 是应用型本科人才培养的重要基础实验基地; 以 学生为本、 课程体系先进 ; 在创建高水平的应用型 大学和培养高素质应用技术型人才中作用重大; 重视学生实验硬件建设 , 并将先进的贵重仪器全 部投入到学生基础化学实验教学中; 安全环境配 置到位, 符合国家安全规范; 基础化学实验教学与 理论教学队伍互通, 教学、 科研、 实验技术兼容体 现了教学科研相长, 组织结构先进, 师资水平 ; 管 理制度健全面; 利用现代化学实验技术充实实验 教学内容 , 具备创新人才培养的多元化教学环境。 3 结语 1) 构建了包括基础、 综合性、 设计性等实验、 科技创新小发明等内容, 形成从低到高、 基础到前 沿、 接授知识到培养综合应用能力 , 逐级提高的 ( 上接第 1042 页)
在强碱 ( NaOH 、 NaNH 2 等 ) 及相转移催化剂的 存在下用( CH3 ) 2 SO2 作甲基化试在芳基乙腈的侧 链 CH 2 CN 上引 入甲基引入
[ 4]
单甲 基化的同时
产生的双甲 基化副产物 , 二者 难以分离 纯化。 通过质谱 仪分析 改进前 的甲 基化产 物, 其 中有 5% ~ 10% 的双甲基化产物 , 因此如何提高单甲基 化的 选 择 性 成 为 甲 基 化 反 应 的 关 键。 而 ( CH 3O) 2CO 是 一种 对芳 基乙 腈的 侧 链 CH2 CN 上 单 甲 基化 的 高 选 择 性 的试 剂 。 通过 以 ( CH3 O) 2CO 代替 ( CH 3 ) 2SO2 试剂的 研究, 实现了 对甲基化反应的优化。具体操作如下。 在 高 压 反 应 釜 内 按 原 料 2 K2CO3 ( CH 3O) 2 CO 为 18 25 40 质量配比加入高压反应 釜中, 同时加入为原 料 2 质量的 0 5% 的抗氧化 剂, 在 180 搅拌反应 6 h, 逐渐降至室温, 放出反 应产生的二氧化碳, 开釜后 , 将反应液取出过滤, 滤饼回收; 滤液减压回收( CH 3O) 2 CO, 得无色黏稠 液体 , 放 置 固化 粗 品产 物 3, HPLC 测 定 纯度 > 93 5% , 重结晶一次后的产物 3 纯度 > 98 0% , 收 率> 80% 。 以( CH 3O) 2 CO 代 替 ( CH 3 ) 2 SO2 作 甲 基化 试 剂, 实现了高选择性的单甲基化反应, 甲基化产物 经质谱分析仪测定未见有双甲基化副产物生成, 产物粗品 3 纯度提高 , 重结晶次数减少, 所得合格 的产品比 改进前 的产品 纯度 要高, 同时催 化剂 K2 CO3 可循环使用 , 降低了生产成本。 2 2 酰化 傅克工艺分析与优化 对改进前的傅克反应产物进行质谱仪分析,
产物中 含有二苯亚砜。文献 [ 7] 报导 苯与 SOCl2 在 AlCl3 催化作用生成二苯亚砜, 因此傅克反应中 的副产物生成是酰化反应中的 SOCl2 没有蒸馏除 尽所引起的, 因此酰化 傅克反应过程的关键是把 酰化反应完成后除尽酰化物中的 SOCl2 。为此利 用加入苯与 SOCl2 形成共沸物蒸馏除尽酰化物中 的 SOCl2。 按原工艺原料配比进行酰化反应 , 对酰化反 应中除尽 SOCl2 进行了改进 , 当蒸发回收 SOCl2 快 尽之时 , 加入适量的苯 , 让 SOCl2 与苯共沸, 得以 除尽酰化物中的 SOCl2 。傅克反应按原有生产工 艺条件反应, 所得粗品 5 HPLC 测定纯度 93 7% , 重结晶一次得合格产物 5, HPLC 测定产品纯度 > 99 0% 。经改进后 的酰化 傅克 反应的总 收率提
图 1 改进前的工艺流程 Fig. 1 The primary production technology
1 2
技术指标
度> 93 4% 。氰水解反应: 收率 83% ~ 87% , 酮洛 芬( 1) 纯度 98 9% ~ 99 3% 。
甲基化反应: 收率 50% ~ 55% , 中间产物 3 氰乙基苯甲酸甲酯( 3) 纯度 93% ~ 94 5% ; 酯水解 反应: 收率 > 94% , 中间产物 3 氰乙基苯甲酸 ( 4) 纯度 95% ~ 96 0% ; 酰化 傅克反应 : 收率 75% ~ 80% , 中间产物 3 苯甲酰基 甲基 苯乙腈 ( 5) 纯
第 31 卷第 12 期
刘志雄等 : 酮基布洛芬生产工艺研 究与改进
1041
化学试剂 , 2009, 31( 12) , 1041~ 1042; 1046
酮基布洛芬生产工艺研究与改进
刘志雄* 1 , 程清蓉2
( 1. 吉首大学 化学化工学院 , 湖南 吉首 416000; 2. 武汉工程大学 化 学与制药学院 , 湖北 武汉 430074)
5 CO Cl 2 CH 3 CHCN
AlC l3
CH 3 CHCN
1) NaOH 2) HCl S OCl2
CHCN
COO CH 3 3
COOCH 3 4 CH 3 O CHCN
H+பைடு நூலகம்
COOH CH 3 O CHCOOH
6
1
具体合成路线 The synthetical route
改进前工艺流程和技术指标 工艺流程
收稿日期 : 2008 11 11 作者简介 : 刘志 雄 ( 1973 ) , 男 , 湖 南新 化人 , 硕士 , 讲师 , 研 究方向为药物中间体工艺研究和天然产物开发。
1042
化
学
试
剂
2009 年 12 月
2 2 1
生产工艺分析与优化 甲基化工艺分析及优化
高到 90% 。 2 3 其他反应过程工艺的优化 由于甲基化产物纯度的的提高 , 对酯水解反 应过程有优化作用 , 酯水解产物纯度和收率都有 所提高 , 收 率 > 95 6% 、 纯度 > 98 3% ; 傅克反应 的优化使氰水解的反应 原料纯度提高 5 6% , 因 此氰水解反应过程所得产物收率 > 93% , 比改进 前的反应过程的收率高了 6% ~ 10% , 纯度> 99 3% 。 3 结论
[ 1] 王泽民 . 当代 结构药 物全 集 [ M ] . 北 京 : 北京科 学技 术 出版社 , 1993: 1 069 1 070. [ 2] VENKATARAMAN R, BERRY C B. Preparation of aryl bro moaryl ketones and carboxylic derivatives: WO, 37 052[ P ] . 1998 02 27. [ 3] 永忠 , 李颖 . 酮基布洛芬的合成工艺研究 [ J] . 中国药 物 化学杂志 , 2000, 10( 2 ) : 127 128. [ 4] BORIS Z, MIRKO S. Verfahren zur Horstellung von 2 ( 3 benzoylphenyl propions ure: Ger Offen, 2 914 006[ P] . 1979 10 18. [ 5] 刘志雄 , 程清蓉 , 李 翔 . 酮 洛芬的 合成 [ J] . 中国 新药 杂 志 , 2008, 17( 8) : 673 675. [ 6] 刘鸿 . 一类含亚砜基化合物的合成 [ J] . 惠州 学院学报 , 2004, 24( 3) : 29 33. Study and improvement of the technology for production of ketoprofen LI U Zhi xiong * 1 , CHENG Qing rong2 ( 1. College of Chemistry and Chemical Engineering, Jishou University, Jishou 416000, China; 2. School of Chemical Engineering and Pharma cy , Wuhan Institute of Technology, Wuhan 430074, China ) , Huaxue Shiji, 2009, 31( 12) , 1041~ 1042; 1046 Abstract: The primary technology for production of ketoprofen was analyzed, the reaction process of monomethylation and