6.2
12.6 17.6 17.7 24.1
硫喷妥
7.45
240.34
321
37.8
药物脂溶性、分子量与透膜性的关系
二、溶出速率
•定义：溶出速率(dissolution rate)是指在一定溶出条件 下，单位时间药物溶解的量。
药物溶出原理示意图
(一)药物溶出理论
• Noyes-Whitney 溶出方程： RT 1 dC DS D (Cs C ) N 6r dt Vh kS (Cs C )
影响药物吸收的物理化学因素
• (一)解离度
一、解离度和脂溶性
-构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未 解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。 -pH－分配假说(pH - partition hypothesis)：药物的吸收取决于药物在胃肠 道中的解离状态和油/水分配系数的学说。 -Hendreson - Hasselbalch 方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓 度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数， 弱酸性药物：pKa – pH = lg (Cu / Ci) 弱碱性药物：pKa – pH = lg (Ci / Cu) 式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。
1克粒子的总表面积(cm2)
1000 100 10 1
60 600 6000 60000
临界粒径(critical particle size ，CPS)：是指不影响药物吸收的最大粒径。
(二)影响溶出的药物理化性质
3．多晶型
-化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型， 这种现象称为多晶型(polymorphism)。有不同的红外光谱、密度、熔点、溶解 度及溶出速度。 -稳定型：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢 。 -亚稳定型：熵值较小、熔点较低、溶解度较大、溶出速度较快。在常温下比较 稳定 -不稳定型：溶解度大，易于转化为稳定型。 -无定型 ：不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化成稳 定型 亚稳定型药物通常有较大的溶解度和溶出速度，所以一般选用亚稳定型，但 晶型可以转化，应注意以下操作条件： (1)熔融和加热(2)粉碎与研磨。
(二)影响溶出的药物理化性质
4．溶剂化物
-药物含有溶媒而构成的结晶称为 溶剂化物。 -溶剂为水的称为水合物，不含水 的为无水物。 -溶出速度大小一般顺序：水合物
＜无水物＜有机溶剂化物
口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度
三、药物在胃肠道的稳定性
• 1.受胃肠道的pH的影响 -硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低 2.受胃肠道酶(上皮细胞内的酶系、肠内菌丛)降解作用 -阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及 蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。
巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠胃中的吸收
巴比妥酸衍 生物
pK a
分子量
Ko/w (氯仿 / 水)
吸收率(％)
巴比妥
苯巴比妥 戊巴比妥 异戊巴比妥 环己巴比妥
7.9
7.41 8.11 7.49 8.34
184.19
232.23 226.27 226.27 236.26
0.72
4.44 24.1 33.8 129
•
•
防止药物在胃肠道不稳定的方法： -制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性。 青霉素------氨苄青霉素 红霉素--------红霉素丙酸酯 竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定 -制剂包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态(sink state)。
与Cs相比，C值是很小的，即Cs>>C，C值可忽略不计，则式(2-7)进一步简化为： 影响溶出速度的因素：
1.粒径大小
2.溶解度 3.粘度和温度
(二)影响溶出的药物理化性质
1.药物的溶解度
弱酸或弱碱性化合物的溶解度与pH的关系密切，胃肠道不同部位的溶出速率不同。 弱酸的总溶解度为： CS [HA] [A ] ( 2-9 ) [HA]是未解离的酸性药物的固有溶解度(用C0表示)，[A-]是阴离子浓度。 阴离子浓度可用解离常数Ka与C0的乘积表示，则有：
-通常药物在小肠中的吸收比pH－分配假说所预测的值要高，原因有：
①小肠吸收表面微环境比肠内pH低； ②小肠吸收表面积大。
a：药物的胃吸收 b：药物的小肠吸收 药物pKa值与大鼠胃肠道吸收的关系
(二) 脂溶性
• 胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通 道，也是一层屏障。 • 评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系 数(Ko/w,P)。 • 针对单纯扩散的药物
[H ]C0 CS C0 Ka
同理，弱碱性药物的溶出速率方程：
(二)影响溶出的药物理化性质
2.粒子大小
-从Noyes Whitney方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。 相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。
-粒径和表面积的关系为：
粒子直径(μm)
S=(6/d) × (W/D)
[H ] dC kSC0 1 dt Ka 同理，弱碱性化合物的溶解度为：
CS C 0
K a C0 [H ]
(2-10)
(2-11) 将上述两式分别代入Noyes Whitney方程，则得弱酸性药物的溶出速率方程：
K C dC kS C0 a 0 dt [H ]