运动神经元由于代谢水平较高、不饱和脂肪酸需要量较大、细胞内钙水
平较高等因素更易受到氧化应激的损伤。
兴奋性毒性
大量研究表明ALS患者体内兴奋性神经递质谷氨酸的含量明显高于
一般水平。动物和细胞实验已经证实过量的谷氨酸可以通过非NMDA通
路引起运动神经元选择性的减少。通过对ALS患者的研究发现80%的病
大量的临床观察和动物实验已经证实在ALS的发病过程中有氧化应
激损伤的参与，包括：蛋白质羰基含量增高、脂质过氧化、DNA氧化损
伤、NOS活性增强等。这些异常变化是由ALS患者体内抗氧化能力减弱
和活性氧中间产物生成增多两方面因素共同导致的。氧化应激损伤可以
在细胞内产生广泛的影响，包括DNA损伤、蛋白质和脂质的修饰等。而
ALS比较早期的表现，因此在ALS尸检标本中无法检测到这
种改变。但是，目前这些线粒体功能和形态学的异常仅在
SOD1相关的ALS中得到验证，而散发性ALS患者中还未见
到相关表现的报道。
神经丝异常
神经丝是神经元中的细胞骨架蛋白，由低分子 量、中分子量和高分子量三种亚单位构成，对维持 神经元尤其是轴突的结构有重要作用，同时，神经 丝还参与轴浆运输的过程。对于ALS转基因小鼠的 许多研究都发现了神经丝异常，包括三种分子量亚 单位比例失调、络氨酸残基亚硝基化、神经丝异常 聚集以及轴浆运输异常，所有这些都提示神经丝结 构和功能的异常在ALS发病过程中有重要作用。
人存在由于mRNA剪切异常引起神经胶质细胞中的兴奋性氨基酸转运体
2(excitatory amino acid transport 2，EAAT 2)的含量减少。但是EAAT 2
的减少是否可以通过增加兴奋性神经递质的含量导致运动神经元损害还
未得到证实。另有研究显示，谷氨酸可以通过增加细胞内钙离子浓度引
运动神经元病
Motor neuron disease , MND
病因
尚不明确，可能与下列因素有关： 1.感染和免疫因素遗传因素： 2.金属元素： 3.遗传因素： 4.营养障碍： 5.神经递质
病
理
部位：皮质运动区椎体细胞 脑干下部运动神经核 脊髓前角细胞 椎体束
病变：神经元变性，数目减少
发病机制与病理生理

ALS发病相关。据报道，在散发性病例中约1-4%、家族性病例中约20%存在
SOD1基因的突变。目前，已有大量临床和基础实验对SOD1功能异常引起的氧
化应激进行研究。但是，大量实验结果显示，ALS的发病与SOD1生理功能的缺
失并不存在必然的联系。动物实验表明敲除或过表达SOD1的小鼠都不能产生
致ATP生成减少，自由基生成增加，最终导致细胞死亡。另
外，线粒体功能障碍还可以引起细胞内钙离子浓度升高，并
引起细胞色素C的释放，进而介导程序性细胞死亡的启动。
动物实验证明，早在肌肉萎缩和无力出现之前，线粒体已经
表现出形态和功能上的异常变化，包括线粒体嵴突增宽、外
膜通透性增高以及空泡形成等，并证实线粒体空泡形成是
首发症状常为一侧手肌无力、萎缩，
逐渐向近端发展；
晚期全身；
10年，死于肺部感染
下
临床表现
3.进行性延髓麻痹（PBP）：
病变侵及脑桥和延髓运动神经核；
少见，40-50岁发病；
构音不清，吞咽困难，饮水呛咳，咀嚼无力，
脑干
舌肌萎缩伴肌束颤动，咽反射消失，
也可有下颌反射亢进，强哭强笑，
真、假性球麻痹并存；
细胞凋亡
有大量实验证据表明细胞凋亡在ALS发生和发 展过程中对于运动神经元的选择性减少发挥着重要 的作用。凋亡是体内促凋亡基因和抗凋亡基因共同 发挥作用的一个复杂过程，涉及大量凋亡相关蛋白 的激活和抑制以及线粒体膜上微孔的形成。有研究 显示ALS患者体内存在凋亡蛋白caspase-3的异常激 活以及p53 的表达上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达 量却明显下调。并有研究显示功能异常的热休克蛋 白可能参与调节ALS的运动神经元的凋亡过程。
ALS的相关表现，而突变的SOD1，如G93A突变可以使动物表现出ALS样的症状，
但是这些突变的SOD1的生理功能并未受到影响。所有这些研究表明，仅仅是消
除SOD1的生理功能并不足以导致ALS的发生。在动物和细胞水平的研究都发现，
突变的SOD1有聚集的倾向。而这些异常聚集的SOD1可以损害轴浆运输或者直
目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：
氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经
营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害
和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要是影响了线粒体和细胞骨架的结
构。
氧化应激
SOD1的主要生理功能是通过催化超氧阴离子变成过氧化氢和氧气以清除氧
进展快，预后不良，多在1~2年内
死于呼吸肌麻痹和肺内感染。
接影响运动神经元的存活。因此，现在一般认为突变的SOD1蛋白异常聚集导致
的获得性神经毒性作用在SOD1突变引起的ALS中可能具有重要作用。
还有研究显示，有些突变的SOD1蛋白的生理功能增强，可以催化超氧 阴离子和一氧化氮形成过氧亚硝基，而后者可以进一步使络氨酸残基亚 硝基化。而神经丝的低分子量亚单位中富含络氨酸，因此以上反应可以 导致神经丝结构和功能的发生异常改变，进而引起对运动神经元的一系 列病理生理损害。
临床表现
根据受损部位的不同组合，分为四型：
1.肌萎缩性侧索硬化（ALS）
上、下、脑干；
30-60岁发病，男性多于女性；
首发症状常为双手，后上肢、下肢；
晚期可出现延髓麻痹；
有主观、无客观感觉异常
3~5年死于呼吸肌麻痹；
下
脑干下 上
临床表现
2.进行性肌萎缩（PSMA）：
脊髓前角细胞
20-50岁左右发病；
起神经元的损伤。已经有多项实验证实，减少细胞内钙离子水平对运动
神经元病的动物和细胞模型有保护作用，增加钙离子浓度可以加快运动 神经元死亡的速度。目前唯一被证实对 ALS患者有保护作用的药物利鲁 唑也是通过抑制谷氨酸引起的兴奋性毒性而发挥作用的。
线粒体功能障碍
线粒体功能异常可以导致电子传递链功能障碍，进而导