超家族编码的酶蛋白，是参与内源性物质和 外源性物质代谢的主要酶系 à 是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧 化酶 à 在人类为 58 个基因，29 个假基因，分属 于 17 个基因家族中的 42 个同工家族
药物代谢酶多态性‐CYP450
主要参与代谢外源性物质以及内源性生理 化合物在体内的氧化、还原、水解等 Ⅰ 命名规则？ 相反应 参与药物代谢的主要有CYP1、CYP2和CYP3
à CYP1: CYP1A1, CYP1A2 à CYP2：CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、
CYP2D6、CYP2E1 à CYP13：CYP3A4
CYP450亚型及比例
CYP2D6 2% CYP2A6 4% CYP2E1 7% CYP3A 40% 其他 14%
CYP1A2 13% CYP2C 20%
遗传因素与临床用药
聂小燕 北京大学药学院 2014.4.19
同样的疾病，用同样的药物 治疗不同的病人，为什么治 疗效果会不一样？？
7/2/2014
某些人由于对药物的作用非常敏感而产生
特异质反应，而另一些人由于遗传特征的 不同而对药物具有很强的耐药性。在环境 因素一致条件下，不同个体对药物反应的 的差异主要取决于遗传因素。
肝微粒体酶系‐酶促作用/诱导作用
﹡有些药物可诱导肝微粒体酶合成，增加酶的 活性，从而使许多其他药物或诱导剂本身的 代谢大大加速，血药浓度下降，导致药效减 弱。 ﹡酶诱导的程度取决于药物及其剂量，发生酶 诱导作用可能需要数日或数周时间，最大作 用可能在2~3周后。
29
肝微粒体酶系‐酶抑作用
﹡有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，
2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 0.5 1 2 Plasma triazolam concentration (ng/mL)
** * *
*
p<0.05, ** p<0.01 vs. water water GFJ mean ± SE, n=9
3
葡萄柚汁可使经由CYP3A4代谢的药物血中 浓度升高
à 特非那丁 à 二氢吡啶类钙拮抗剂（非洛地平，尼非地平等
） à 免疫抑制剂：环孢素 à HMG‐CoA还原酶抑制剂（辛伐他丁，阿伐他丁 ） à 苯二氮卓类催眠药（咪达唑仑 ，三唑仑）等
葡萄柚汁（grapefruit juice） 对血中三唑仑浓度的影响
肼屈嗪 普鲁卡因胺 磺胺类 柳氮磺吡啶
芳烃羟化酶（AHH）与吸烟
AHH促进烟的致癌性，同时苯蒽化合物也有诱导 AHH活性的作用（AHH的可诱导性） AHH可诱导性的个体差异性
à 在人群中分为高、中、低3类 à 多数个体为中诱导活性 à 高诱导活性的个体患肺癌的风险比低诱导活性个体高76
倍，所以高诱导活性的个体吸烟时易患肺癌
à Ⅰ相反应：
氧化 还原 水解
¾药物代谢酶多态性 ¾药物代谢转移酶多态性
à Ⅱ相反应
结合反应
药物代谢酶多态性表现型
超快代谢型（ultra-rapid metabolize，UM） 快代谢型（extensive metabolizer，EM） 中间代谢型（intermediate metabolizer，IM） 慢代谢型（poor metabolizer，PM）
à 降低首过效应，增加口服药物的生物利用度，提高血药
浓度
à 降低清除率，延长半衰期，增加药物在体内蓄积
药物代谢酶多态性作用的结果
影响疗效 影响毒副作用 产生相互作用
存在遗传差异的药物代谢酶
乙醇脱氢酶（ADH） 乙醛脱氢酶（ALDH） 血清脱羧酶和芳香酯酶 丁酰胆碱酯酶（BChE） 过氧化氢酶 超氧化物歧化酶（SOD） 单胺氧化酶（MAO） 细胞色素P450酶系 多巴胺β羟化酶（DH） 二氢吡啶脱氢酶 N‐乙酰基转移酶（NAT） 芳烃羟化酶（AHH） 儿茶酚氧位甲基转移酶（ COMT） 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT） UDP‐葡萄糖醛酸基转移酶（ UDPGT） 谷胱甘肽转移酶（GST）
主要内容
概述及基本概念 遗传因素对药动学的影响
à 药物代谢酶遗传多态性 à 药物转运体遗传多态性
遗传因素对药效学的影响
à 药物受体遗传多态性
一、概述
遗传因素对药代动力学的影响
à 吸收 à 分布 à 代谢 à 排泄
¾药物的转运 ¾药物的代谢
遗传因素对药效动力学的影响
à 药物作用靶点
¾药物靶酶
药物的严重副作用和致死副作用的发生率分别为6.7%和0.32%，药物 副作用在死因排列中位居肺炎和糖尿病之前,列第4～6位 药物的药效和毒性存在个体差异的潜在原因有50%为个体的遗传差异
Spear BB, et al. TRENDS in Molecular Medicine 7(5):202. 2001
儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)
COMT低活性等位基因是双相精神失常的危 险因子
à 白种人：
25%COMT 为低活性
à 黑种人：
低活性约为7%，纯合子
à 汉族：
低活性者为3%，纯合子
药物代谢酶多态性‐CYP450
细胞色素 P450 :
à cytochrome P450,即CYP450,由一群基因
à 中国人群TPMT活性明星高于美国白人
硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）与其他药物
6-巯嘌呤 6-硫鸟嘌呤
儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)
催化肾上腺素、去甲肾上腺素、L-多巴、 多巴胺等 COMT高活性：基因密码子158位置为缬氨酸 的等位基因（Val-158）为COMT高活性（ COMT HH） COMT低活性：基因密码子158位置以甲硫氨 酸（Met-158）代替则为COMT 低活性（ COMT LL）。
抑制CYP3A的药物
抗真菌药（咪唑类） 抗菌药（大环内酯类） 抗溃疡药 酮康唑， 咪康唑， 伊曲康唑， 氟康唑 红霉素， 克拉霉素 西米替丁
CYP3A的诱导剂
药 物 利福平 地塞米松 苯巴比妥 苯妥英 磺吡酮 卡马西平 CYP3A活性比（与对照比较） 3.7‐24.0 3.4‐11.7 4.0‐33.0 5.0‐8.0 举例 6.0 16.0
不同类型疾病的临床有效率
早老性痴呆(Alzheimer’s） 止痛(Analgesics) 哮喘(Asthma) 心律失常(Cardiac anythmias) 抑郁症(Depression) 糖尿病(Diabetes) 丙肝(HCV) 肿瘤(Oncology) 骨质疏松症(Osteoporosis) 类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis) 精神分裂症(Schizophrenia) 30 80 60 60 62 57 47 24 48 50 60
葡萄柚汁的相互作用
患者： 29 岁，男性。过敏性鼻炎，服 用特非那丁，1日2次，治疗过敏性鼻炎 1 年以上。饮用 2 杯葡萄柚汁后，去锄 草。中途感觉不适，回家休息，但午后 死亡。根据尸检结果，血中特非那丁的 浓度显著升高到 35ng/ml ，考虑死亡原 因为特非那丁所致致死性心律不齐。
葡萄柚汁的相互作用
由CYP3A代谢的药物
抗焦虑药 催眠镇静药 抗抑郁药 抗癫痫药 抗心律不齐药 Ca拮抗剂 抗高血脂药 抗组胺药 抗溃疡药 抗菌药 免疫抑制剂 激素类药物 阿普唑仑, 地西泮 三唑仑, 咪达唑仑 米帕明, 阿米替林 卡马西平 胺碘酮, 利多卡因, 喹尼丁, 普罗帕酮, 丙吡胺 硝苯地平, 地尔硫卓, 维拉帕米 辛伐他汀, 西立伐他汀(1997‐2001) 特非那丁(1985‐1998), 阿司咪唑(1988‐1999,部分国家) 奥美拉唑 红霉素, 交沙霉素, 克拉霉素, 罗红霉素 环孢菌素， 他克莫司 十一烷酸睾酮, 可的松, 黄体酮, 他莫昔芬, 乙炔雌二醇
4
6
8
12
Time after administration (hr)
CYP 1A2代谢的药物及其抑制剂
被代谢药物
抗抑郁药
抑制剂
依诺沙星 诺氟沙星
喹诺酮类抗生素
米帕明 阿米替林
肌松药 β受体阻断剂
非那西丁 普萘洛尔 咖啡因 氨茶碱
环丙沙星 吡哌酸 萘啶酸
黄嘌呤诱导剂
抗抑郁药
氟伏沙明
举例
患者WS，52岁，男性正在服用氨茶碱 治疗10日未出现明显不良反应，因合并 感染服用依诺沙星（600mg/日），3、 4 天后，患者出现恶心、呕吐，心动过 速，头痛。查血中氨茶碱的浓度为 1741μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶 碱后，症状消失。
从而使许多其他药物的代谢大大减慢 ，导致药效增强，并有可能引起中毒 。
典型撤市案例－米贝地尔
¾ 米贝地尔事件 • 1997年上市 • 强效CYP450抑制剂 • 导致许多心血管药物经CYP450代谢受阻， 产生毒性作用
• 普萘洛尔、美托洛尔 • 环孢素 • 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀
• 1998年撤市，上市时间仅11个月
个药物引起的？
2. 可能有哪些原因导致LN出现该不良反应
？
典型撤市案例：特非那汀
特异H1受体阻断剂 在抗组胺有效剂量下，原型药及其代谢产 物均不易透过血脑屏障，故极少有中枢抑 制作用 治疗季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻 炎；急、慢性荨麻疹等
典型撤市案例：特非那汀
特非拉定于1985年问世，在美国13年中， 共有730万人次使用，其抗过敏疗效无可指 责 但诱发的心脏毒性反应（主要是QTc延长而 致TdP，即尖端扭转型室性心律失常）却日 益增多，全球因心源死亡和猝死者有98例 主要原因是与CYP3A4抑制剂并用的结果， 包括大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药等
酒精中毒
种族差异性
à 对乙醇的敏感性有种族差异，黄种人80%为敏感