* *#
注：*与正常组比较,P<0.01 99 Tc-亚甲基二膦酸盐对胶原诱导性关节炎大鼠骨侵蚀＃的与治模疗型作组用比较,P<0.05 左晓霞 国际病理科学与临床杂志 2010年4月 第30卷第2期
云克可降低RANKL的表达、促进OPG的表达
99Tc-亚甲基二膦酸盐对胶原诱导性关节炎大鼠核因子-kB受体活化因子配体/骨保护 素系统的影响 景丽娟、王美美.中华风湿病学杂志, 2011.15(8):553-555
主要内容
云克简介 云克治疗机制探讨 云克安全性及有效性评价 云克在临床中的应用 云克的使用
云克安全性及有效性评价
长期治疗
➢ 时间：2010-2014 ➢ 对照药物：甲氨蝶呤 ➢ 组长单位：上海交通大学附属仁济医院 ➢ 受试者：活动性RA患者 ➢ 云克治疗周期：16.5mg/d ➢ 主要终点：ACR20 、ｍSHS
不具有放射性
同时,经检测云克中锝的含量低于天然本底，故国家及四 川省食品与药品监督管理局、四川省环境保护局，明确规 定”云克”可以作为”普药”在各类医疗机构中列入”处 方药”进行管理.故使用”云克”时不需要进行放射性防护 ,不会给病人及医务人员造成辐射损伤等危害. （详见国家药品监督管理局安监司2001第177号文) （详见川环建函[2007]1238号文)
➢ ACR20改善情况
➢疗效与时间关系评价
三个组双手及双足48周时间节点的影像学评分（SHS
评分）总分和基线相比都有改善，下图为各组影像学未进
展的受试者比例。
影像 学未 进展 的受 试者 比例 （%）
➢SHS评分总分变化（FAS集)
不 症状
良 白细胞减少 反
应 发 肝功能异常
生
比 头晕
率
（
访
云克在临床中的应用--AS
患者，女，20岁，2007年诊断为AS，使用云克4个疗程
云克在临床中的应用--OA
云克在临床中的应用--股骨头缺血性坏死
治疗前
治疗后
云克在临床中的应用
类风湿关节炎 强直性脊柱炎 骨关节炎 骨质疏松 股骨头坏死 甲亢突眼 肿瘤骨转移
主要内容
云克简介 云克治疗机制探讨 云克安全性及有效性评价 云克在临床中的应用 云克的使用方法
课题组专家共识要点
条目
1 2 3 4 5
内容
99Tc-MDP作为原研、DMARDs药物，可用于治疗RA
99Tc-MDP单独或联合MTX使用，可延缓骨破坏、修复骨侵蚀，起 到骨保护作用。 99Tc-MDP联合MTX治疗RA，起效快，疗效确切。
99Tc-MDP单独或联合MTX使用，安全性良好、不良反应发生率低， 可长期使用。 对MTX、生物制剂等DMARDs药物使用无效或难治性RA患者，可 优先使用99Tc-MDP
恶心
SS )
集
发热
组别
联合组 甲氨喋呤组
云克组 联合组 甲氨喋呤组 云克组 联合组 甲氨喋呤组 云克组 联合组 甲氨喋呤组 云克组 联合组 甲氨喋呤组 云克组
发生（例）
1 4 1 0 3 1 1 0 1 1 0 0 0 1 0
总数（例）
59 59 59 59 59 59 59 59 59 59 59 59 59 59 59
MMPs/TIMP
骨破坏
Technetium-99 conjugated with methylene diphosphonate inhibits receptor activator of nuclear factor-jB ligand-induced osteoclastogenesis
Yayi Hou, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2012) 39, 886–893
次要终点： ACR50、ACR70，各个单项疗 效指标、实验室指标
➢ 结果：99Tc-MDP长期用药疗效肯定，体现 出DMARDs药物特性，24周ACR20改善情 况与MTX相当，联合用药疗效优于单独用 药组。
➢ 99Tc-MDP联合ＭＴＸ起效更快，且对RA 的改善作用是持续的。
➢ 联合组和99Tc-MDP组对影像学的改善比 MTX更为明显，证明99Tc-MDP能够抑制骨 破坏进程，延缓病情的发展，对骨侵蚀有 可逆修复作用。
异常。 3.鉴于RA的治疗存在较大的个体差异，临床应用于99Tc-MDP时，可根据病情
需要适当增加剂量，延长疗程，使用是安全的。
云克的安全性评价—临床治疗观察
约40万人次临床治疗后安全性总结：
1、按疗程间歇用药无严重不良反应； 2、按疗程间歇用药患者血液学和肝肾功能未见明显
异常改变； 3、按疗程间歇用药无一例消化道溃疡及炎症反应。
模型组 99Tc-MDP 99Tc-MDP 99Tc-MDP 低剂量组 中剂量组 高剂量组
注：与正常组比较， *P＜0.05； 与模型组相比， # P＜0.05； 与低剂量组相比，△ P ＜0.05。
99 Tc-亚甲基二膦酸盐对胶原诱导性关节炎大鼠骨侵蚀的治疗作用 左晓霞 国际病理科学与临床杂志 2010年4月 第30卷第2期
云克在延缓骨破坏的作用
云克抑制破骨细胞的形成及功能 抑制破骨细胞的发生
抑制破骨细胞形成过程中炎性细胞因 子（ TNF-α,IL-1, IL-6 ）的分泌 云克降低MMP-3的表达 云克降低RANKL的表达、促进OPG的表达
云克的治疗机制——促进骨修复
松质骨
Ca2+
Ca2+
Ca2+
皮质骨
Ca2+
促进Ca2+清除相:在血液中清除半衰期短，2小时后血药浓度 为5%，3小时为3%，24小时后小于0.5%。
骨骼清除相:在骨骼中，吸收后约2小时的药物大约30% 被骨组织迅速摄取,24小时内99%以上的体内存留药物集 中于骨，并经过一个长期的时间代谢。（长效发挥作用 ）
主要内容
云克简介 云克治疗机制探讨 云克安全性及有效性评价 云克在临床中的应用 云克的使用
云克简介 云克的治疗机制
消炎镇痛
免疫调节
骨保护
云克的治疗机制—消炎镇痛
云 组胺和前列腺素 抑制 克
炎症反应
——99Tc-MDP对大鼠佐剂性关节炎PGE1和PGE2的影响，张玉军、丁峰、遇晓， 等.山东大学学报，2010:8（48）：50-53
云克的治疗机制—抑制异常免疫应答
云 TNF-α、IL-1、 克 IL-6的表达
“1+1>2”的螯合作用使云克区别于常规药物
➢云克是一种多环节治疗药物，但在抑制骨破坏，修复骨侵蚀
方面有其独特的作用。在疾病的各个阶段可以和现有常规药
物一起联合使用，达到更好的预后
消炎
镇痛
出色的安 全性
云克
良好的预后
抑制异常免疫 反应
抑制骨破坏进程 修复骨侵蚀
Thanks
表 9 99Tc-MDP的不良反应发生情况
例 过敏性 局 部 纳差 恶心 月经量 数 皮 疹 红 肿 乏力 呕吐 增多
水肿
白细胞 下降
合计
327 7
2
1 11
1 0 （3.97%）
结论：1.疗程延长、不良反应未见增加和加重。 2. 双盲验证和不同剂量、20日、40日疗程延伸研究中未见血常规、肝、肾功能
云克可修复骨微结构，改善骨强度
骨 小 梁 三 维 结 构
对照组
云克组
皮
最
质
大
骨
载
厚
荷
度
注：A 空白组；B 阴性对照组；C 大剂量组；D 中剂量组；E 小剂量组；F MDP组
Wnt 信号 通路 与骨 形成
DKK-1(pg/ml)
云克可抑制DKK-1的表达
100
*
75
*#
*#△ *#△
50
25
0 正常组
CD51
1.云克抑制破骨细胞的形成及功能
的云 克 抑
表制 达破
骨 细 胞
云克抑制破骨细胞的 TRAP、 cathepsin K及MMP-9表达
2.云克抑制破骨细胞的发生
3. 云克抑制破骨细胞形成过程中炎性细胞因子的分泌
云克可降低CIA大鼠滑膜MMP-3的表达
GAPDH 585bp MMP-3 391bp
主要有效成分是锝[99Tc] (A剂水剂)经氯化亚锡还原后 与亚甲基二膦酸盐(B剂粉剂)形成的螯合物。
OH OP O H CH OP O
OH
OH OP O
99Tc H C H
OP O OH
A剂：99Tc
B剂：MDP 氯化亚锡
特色成分——微量元素锝（不具有放射性）
人体中锝[99Tc]的安全存量为30mg，而99Tc-MDP注射液含 锝[99Tc]0.0 5μg，常规仪器不能检测，仅能用高效液相色谱 仪鉴别和测定其含量，如果注射1000针，含锝[99Tc]量也仅 有50μg（为30mg的六百分之一）。
发生率（%）
1.694915254 6.779661017 1.694915254
0 5.084745763 1.694915254 1.694915254
0 1.694915254 1.694915254
0 0 0 1.694915254 0
云克的安全性评价--Ⅲ期临床试验
在99Tc-MDP Ⅲ期临床验证过程中，共有327例患者使用99Tc-MDP， 按照不良事件的发生率高低排序如下：
99Tc-MDP 5.5mg×（3-4套）+0.9%生理盐水≥100ml 中缓慢 静点（大于1小时）
• 巩固治疗 症状持续缓解后，每2个月一个疗程
• 维持治疗 根据病人情况，逐步加大疗程间隔时间，每半年 或一年追加一个疗程
足量、足疗程