Diagnosis of LQTs
▪ ECG findings: QTc, T-wave configurations
and TdP
▪ Clinical histories ▪ Family histories QTc > 430 ms in male; > 437 ms in female
QTc interval (Bazett) in diagnosing LQTs
药物诱发 Torsades de Pointes的发生率
Drugs Quinidine Cisapride Moxifloxacin Amiodarone
Incidence of TdP (%)
2.0 – 8.8
0.001
3 cases / ~ 7 million Rx’s
Acute: 7 published reports + 6 new cases*
抗肿瘤药物的心脏毒性
1.急性毒性：
多在用药过程中发生，持续时间短 非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常
2.亚急性毒性：
常发生在第1或第2疗程给药后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭
3.慢性毒性：
多在常规剂量治疗后6-8月发生 心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、
connections).
3. 室颤: – 从 TdP or VT恶化而来 – 特发性
肿瘤患者尖端扭转型室速（TdP）的发生率
➢ 发生率：1/20000-1/2000。 ➢ 14-15%可见QTc间期延长，TdP的发生率 更高。 ➢ 具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及TdP的危险因素，如老年，
+
+
+
++
-
-
紫杉醇，长春碱类
心律失常、高血压，CHF，缺血
+
？？
？？
-
-
环磷酰胺
神经体液的激活，二尖瓣反流
+
？？
？+
-
-
伊马替尼
心律失常, CHF, 血管性水肿
-
+
+
-
<>
<>
-
索拉菲尼 舒尼替尼 选择性雌激素受体调节剂 曲妥单抗
高血压，心律失常
-
-
-
高血压，心律失常
-
-
-
LDL/HDL调节, 血栓栓塞
恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战
A. Prevalence
CVD
CAD
Year
A report from chronic diseases in China (2006)
B. Mortality
15 130 152 100 950
75 60
45
30
15 0 1985
1990
• Cardiac: SCN5A (LQT 3)
2. Physiological
• Female gender • ↓HR • Transmural difference • Catercholamine stimulation
∆ ∆∆
∆∆
3. Acquired
• Heart failure • Post-MI “remodeled” myocytes • Hypertrophy • Hypoxia • Ischemia (amphiphiles) • Oxygen free radicals • ↑ CO2 levels • ↑ Intracellular [Ca2+]
细胞内外的 离子电流
细胞内
细胞外
Opie, Lionel. The Heart:Physiology from Cell to Circulation. 3rd ed. 1998. p75
药物安全性与心电生理
钠电流
钙电流
钾电流
MAP(Endo)
V1
Cha nel4
APD90 seconds
s ec onds
Chronic: = 0.7
*Lehtonen et al, Heart Rhythm, 4(5): 603-607, 2007
19
基因的突变或多形性造成患者对药物敏感性增高
TdP in a patient with a SCN5A variant Y1102 treated with amiodarone. Splawski I, et al: Science. 2002;297:1333-6.
Src/Abl激酶抑制剂 达沙替尼 蛋白激酶C抑制剂 Enzastaurin
↓HERG K+、↑APD 未知
↑QTc ↑QTc
恶性室性心律失常的机制
1. 尖端扭转型室速（Torsade de
Pointes）:与复极异常相关 LQTs，药物 发生率相差大，预测困难
2. 单性形性室速: – 与除极速率和幅度减低有关：↓INa；↑QRS – I类抗心律失常药 (esp. IC) – SHD (ischemic, impaired cell
潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死
➢ 晚期癌症患者的疾病负担大，常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血 症等增加药物危险性的因素
➢ 药物引起QTc诱发TdP虽不常见，却常常病情严重、危及生命 ➢ 与非肿瘤药物，肿 瘤药物受试人群数量更少(心电图数据与病人特
点、心率、共用药物, DNA样本等之间） ➢ 对心血管危险性的认识与处理，可降低心血管性死亡及猝死的风险
60
40
40
20
20
10
00
Cisapride (0.03 µM)
Quinidine (1 µM) Moxifloxacin (1 µM)
B. Incidence of VT
100
(6/6)
(7/7)
80
60
40
20
(0/7)
0
(1/6)
(5/11)
(0/8)
Modified from Wu, et al, JPET, 2006
75
22
引起药物致心律失常毒性增大的内在原因
IKs blockers (chromanol) (LQT1)
2.非心脏科用药： 抗生素：大环内酯类：红霉素, 克拉霉素 喹诺酮类：莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin 抗真菌药：酮康唑，伊曲康唑 抗病毒药：金刚烷胺 胃肠动力药：西沙比利 抗过敏 药：特非那定、astemizole 三环类抗抑郁药：黛力新 抗精神病药：酚噻嗪, 氟哌啶醇，齐拉西酮 泌尿科动力药：托特罗定，terodiline 抗肿瘤药：蒽环类化疗药，三氧化二砷等、tamoxifen。 麻醉药物：Droperidol、喷他脒、丙丁酚 其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罂粟碱
QRS
mm Hg
20.339130 10.169565 0.000000 - 10.169565
↓IK:1.018270 0.000000 ↓IK: ↑APD ↑ QT间期 -1.018270
- 2.036540
Volts
1.12995
↓
INa 7.549125
↑QRS: 传导减慢 3.774562
Na/HCO3Cl/OH
Cl/HCO3
Substrates Glucose Fatty Acids Amino Acids
•缺血/再灌注 •↓能量代谢 •↑直接毒性 •离子通道
•↑ROS
H/Lactate
抗肿瘤药物心脏毒性
主要机制（黑色字体），临床治疗药物（绿色字体）和潜在的保护性药物（蓝色字体）
心脏性猝死与基因多形性：Plant，et al: JCI. 2006
20
晚钠电流降低心脏复极储备、增加药物的致
心律失常作用
L∆V MAAPPD90D((ms)ms)
Incidence fo TdP (%)
†
A. Increase in MAPD90
† 60
Drug alone ATX-II + Drug
QT间期预测心律失常
21
21
TdP发生率, %
索它洛尔 多菲力特 决奈达隆 可达龙 阿莫卡兰
80
60
40
20
0
55
55
110
70
QTc 间期延长程度, msec
Canine chronic AV node block model—Vos MA, et al. Circulation. 1998;98:1125-1135. Data summarized in TIPS 2003, (24) 619-625. Belardinelli, Antzelevitch and Vos.
药物类别
组蛋白去乙酰化酶 抑制剂
药物 缩肽
↓HERG K+、
临床前期作用 ↑心肌酶，↑QT/QTc
↓HERG K+、
临床心脏效应
↑QTc（14ms） 、窦性停搏、 室速、6人猝死
↑QTc：剂量相关
LAQ824
↓HERG K+、
↑QTc，剂量相关，TdP（一例）
伏立诺他
未知
非特异性心电图改变
多靶点酪氨酸激酶 抑制剂
Volts
0.000000
- 3.774562 123.88212
The intact heart integrates the effects of drug on EP of all cells in the myocardium
表4. 药物对临床抗前期肿心脏瘤标记药物和物临床的心脏心的效电应 生理作用