克林霉素的合成工艺设计设计题目：克林霉素的合成工艺设计（十二）组员：徐文涛王严磊吕功勋彭峰彭颖张盟专业班级：制药10-2班指导老师：姚日升、王淮老师设计时间：2012.02.23-2012.03.08克林霉素合成工艺说明书0前言0.1 克林霉素简介抗生素类药物。
为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市。
其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。
在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。
其结构式为通用名称：克林霉素英文名称：Clindamycin英文别名：Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride 汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素CAS NO. 18323-44-9EINECS 242-209-1分子式C18H33CLN2O5S分子量424.98适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、 克林霉素氯化钠注射液化脓性中耳炎、鼻窦炎等。
(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。
(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。
(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。
(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。
2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。
(2)皮肤和软组织感染、败血症。
(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。
(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.1 工艺概述任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料，先后经过Vilsmeier 试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素，其反应方程式为： Vilsmeier 试剂合成DMF+Cl 3C O C OO CCl3N+CClH +Cl 3C O C OO COH Cl Cl氯化/醇合成盐N=CCl ++ DMF1,2-dichlorethane/BHTEt首先DMF 和三光气反应合成Vilsmeier 试剂，然后将得到的Vilsmeier 试剂与林可霉素、1，2—二氯乙烷反应生成克林霉素，产率为90%。
2 工艺设计其工艺流程框图如下：3 物料3.1 恒算基本过程资料查得实验具体步骤如下：将1，2 －二氯乙烷（100 mL）和DMF（66ml）搅拌降温，在搅拌下，将固体光气（90克）溶入到二氯乙烷（250 ml）中，在0 ～5 ℃下，将固体光气的二氯乙烷溶液滴到上述1，2 －二氯乙烷和DMF的混合溶液中，反应0.5h，在0 ～5 ℃下加入盐酸林可霉素（60克），保温反应2 h。
用2 h 自然升温到室温，然后采用阶梯升温的方式以3 ～4 h 时间范围内到60 ℃进行回流反应，保温反应10 h，反应液呈深黄色，TLC 检测至反应中原料点消失。
将反应液用冰水缓慢降温到10℃以下，在20 ℃下缓慢滴加液体烧碱的水溶液（400 mL）直到pH = 10．5 ～11．0。
在室温下继续水解2 h，然后用稀盐酸缓慢调到pH = 7 ～8 过夜。
降温到10 ℃以下，用稀盐酸调到pH = 0．5 ～1．0，静置分层，留住水层(上层) ，二氯乙烷层( 下层) 用pH = 1 的酸水（100 mL）分别萃取2 遍，合并3 次的水层。
加入二氯乙烷（200 ml），用液体烧碱的水溶液（400 mL）调pH = 10 ～11，静止2 h。
上层( 水层) 用二氯乙烷（50 mL+50 mL）萃取分层。
合并3 次二氯乙烷层，加入纯化水（200 ml）反洗，静置分层，合并二氯乙烷层，将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中性。
加无水硫酸钠（10克）干燥澄清，过滤，50 ℃下用活性炭（3克）脱色30 min，过滤，在70 ℃和－0．09 ～－0．1MPa 条件下，减压蒸馏至浅黄色的粘稠状油状物，得到克林霉素游离碱。
以上油状物用乙酸乙酯（100 mL）溶解，60 ℃下用活性炭（3 g）脱色0．5 h，加入无水乙醇（150 mL），滤液加浓盐酸调pH = 1 以下，生成白色沉淀，置冰箱过夜，析出白色的固体，滤饼用乙酸乙酯（70 mL）洗白，并在60 ℃下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。
盐酸克林霉素用0．7倍的水溶解醇化物，再2倍量的丙酮50 ℃下加热溶解，溶液加20倍的丙酮，冰箱放置过夜，析出白色结晶。
抽滤，50 ℃真空干燥，得到盐酸克林霉素产品。
在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计。
根据年产100t，一年工作250天，一天为一次生产单位，我们进行一些物料衡算有：最终我们每次生产单元：得到产物克林霉素400kg。
设：资料上的90%为上述反应的反应产率，中间的损耗分析有：整个物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有：在我们的反应体系中，3次过滤，2次结晶，6次在反应釜中反应，1次水收集 盐酸克林霉素M=461.44 盐酸林可霉素分子量M=442.99 DMF 分子量M=73.10 BTC 分子量M=61.04中间损耗百分率为：326%0.9950.990.9980.990.944w =⨯⨯⨯=盐酸林可霉素用量：442.9940090%426.68461.44kg ⨯÷=DMF 用量： 426.68100066469.460L ⨯⨯=三光气用量： 426.68100090640.0860kg⨯⨯= 1，2-二氯乙烷用量：()426.6810001002502489.260L⨯⨯+= 中间具体投料计算有：(各化学物按药用标准) 按实验数据比率放大有：3426.6810711260⨯==放大倍数各步反应具体情况如下： 1、氯化：克林霉素 :426.68424.98409.33442.99kg⨯=HCl ：426.6836.4535.11442.99kg⨯=1，2-二氯乙烷：426.68278.31268.07442.99kg⨯=2、水解（1）NaOH 与HCl 反应HCl:挥发90%，剩余 10%35.11 3.51kg ⨯=10%NaOH 用量：3.5140.01 3.85,3.85103%38.5856.4kg kg ÷=⨯= NaCl 生成量： 3.5158.45 5.6336.45kg⨯=H 2O 生成量： 3.5118.02 1.7336.48kg⨯=（2）NaOH 与DMF 反应 DMF 用量:0.94397/,0.94397469.4442.64g ml m kg ρ==⨯=NaOH 用量: 442.6440.01242.3073.09kg⨯=甲酸钠生成量：442.6468.01411.8873.09kg⨯=二甲胺：442.6445.08273.0173.09kg⨯=（3）调节PH 值及其它NaOH 用量：426.681000400 1.0538.5242.432705.96601000kg⨯⨯⨯--= HCl 密度及用量：1.17/g ml ρ=3、萃取进料量：426.681000:0.11000.0012142.2360HCl L⨯⨯⨯⨯⨯= 426.681000426.681000:2000.0011.052000.0012915.656060NaOH kg⨯⨯⨯⨯⨯+⨯⨯= 426.68200+25000012133.40kg60⨯⨯⨯=二氯乙烷:().33:2474.15948.3CH COClH kg ⨯=出料量：克林霉素：424.98kg干燥：334426.6810101071.1160NaSO kg -⨯⨯⨯= 脱色：活性炭33426.681031021.3360kg -⨯⨯⨯= 蒸馏：95%409.33388.86kg ⨯=2705.9636.452465.1940.01kg⨯=3426.6810000.902170101090.4560kg -⨯⨯⨯⨯=乙酸乙酯：3426.6810001500.789510842.1660kg -⨯⨯⨯⨯=无水乙醇：3426.6810000.136.4510 6.4860kg -⨯⨯⨯⨯⨯=HCl ：150产品2474.150.7331.90x kg =H O ： 33:2474.15948.3CH COClH kg ⨯=3.2 物料平衡图物料进出反应器的示意图如下：工艺过程中总物料平衡图如下：3.3计算反应容器有实验数据得该反应的反应时间为2h ，每天规定的产量为88kg ，每批辅助操作时间为5h ，已知：克林霉素的相对分子量M=420； 克林霉素前体相对分子量M=801； 苯甲醚相对分子量M=108；克林霉素前体和苯甲醚的投料比为1:8.6； 每小时前体用量为：h kg /4.1518012442088=⨯⨯⨯每小时处理的总原料量为：h kg /8.2)1086.78014.1(4.1=⨯⨯+ 每小时处理的原料体积为：（由于缺乏对反应物料详细组分的分析，而水在液体物料中占绝大比例，所以在此我们估算物料密度约为水的密度)h m V h /75.16.18.23==故反应容积为：33'4.1485.025.1225.12)52(75.1)(m V V m V V RT h R ====+⨯=+=ϕττ4 设备选型 4.1 设备选型概述设备选型是工业设计的重要内容，在各种设备的型号选择上应坚持按GMP 的要求，力求质量可靠、选择合理、安全经济。
新版GMP 第五章对设备的设计、选型、安装和维护作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP 规范，在设备选型及安装方面应注意以下几点：（1）设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。
（2）应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。
（3）应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。
（4）生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。
与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
（5）应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。
（6）应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。
（7）设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。