克林霉素盐酸盐的合成
工艺设计
设计题目：克林霉素盐酸盐的合成工艺设计（七）组员：@@ @@ @@@ @@@@
专业班级：制药10-2班
指导老师：@@@老师
设计时间：2013.02.23-2013.03.08
克林霉素盐酸盐的合成工艺说明书
0前言
0.1克林霉素简介
抗生素类药物。
为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市。
其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。
在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。
其结构式为
通用名称：克林霉素
英文名称：Clindamycin
英文别名：Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride
汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye
中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素
CAS NO. 18323-44-9
EINECS 242-209-1
分子式 C18H33CLN2O5S
分子量 424.98
适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、克林霉素氯化钠注射液
化脓性中耳炎、鼻窦炎等。
(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。
(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓
肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。
(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。
(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。
2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。
(2)皮肤和软组织感染、败血症。
(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。
(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.
0.2克林霉素前体简介
克林霉素前体，是克林霉素本合成过程中的一种重要中间体。
结构式为：
通用名：盐酸林可霉素
英文名：Lincomycin Hydrochloride
汉语拼音：Yansuan Linkemeisu
中文别名：洁霉素、林肯霉素、洁霉素
英文别名：Cillimycin、Jiemycin、Lincolmensin、Lincomix、LincomycinHydrochloride
化学名：6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-6，8-二脱氧-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐一水合物。
分子式：：C18H34N2O6S·HCL·H2O
分子量：461.02
1工艺概述
DMF和二氯甲烷的混合物在搅拌零摄氏度条件下滴加三氯氧磷反应一段时间制得vilsmeier试剂；5摄氏度条件下加盐酸林肯霉素反应1小时得克林霉素的复合物"碱化后再经酸化!洗涤,所得油状物用乙酸乙醋等提取,收率约90%"。
其反应方程式为：。
2工艺设计
本工艺合成工程主要包括反应合成中间体、过滤分离、反应合成克林霉素、过滤、提取、
重结晶、干燥、废水处理等，其工艺流程框图如下：
在干燥的250mL三颈瓶中,加入20m1MDF及100ml二氯甲烷,开动搅拌,
并冷却条件下,使反应液温度降至00C左右,然后慢慢滴加20ml三氯氧磷,在滴
加过程中控制温度在00C以下"滴加完毕,搅拌约30min后,撤去冰浴,室温搅拌
约lh左右.然后在冷却至00C左右,分批加入20g盐酸林可霉素"加完后控制
温度在50C左右反应lh,然后在室温下反应lh左右.开始油浴加热,在约3一4
h过程中,阶段性升温至60士20C反应约10h,TLC(展开剂:乙酸乙醋:丙酮=1:3
R户0.6)检测反应原料消失,反应液呈淡橙色"
将上述反应液转移至1000mL烧杯中,在冰水浴中冷却至50C以下,在搅拌
下滴加20%NaOH水溶液40ml至pH=10士0.5"将反应液转移到分液漏斗中,分出下层
二氯甲烷层,上层水层用乙酸乙酯40mlx3提取,合并有机相,然后将有机相用
饱和食盐水洗至中性"将有机相加无水MgSO4;干燥"干燥完毕后,过滤,将滤液
减压浓缩至粘稠状,再加入70ml乙酸乙醋使之溶解,滴加25ml氯化氢饱和的乙
醇溶液.析出白色固体,置冰箱中冷却,抽滤,固体用乙酸乙醋洗两次,得白色盐
酸氯洁霉素醇合物,真空干燥"
将上述醇合物加入10ml的水和25ml丙酮加热至500C溶解,再加入100ml
的丙酮,然后放于冰箱中,析出白色结晶"抽滤,真空干燥,得盐酸氯洁霉素"总
收率为88.6%
在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计。
根据年产300t，一年工作250天，一天为一次生产单位，我们进行一些物料衡算有：
最终我们每次生产单元：得到产物克林霉素1200kg，因为产物收率和其他方面的损耗，故多记10%。
设：需要盐酸林可霉素x kg
设：资料上的88.6%为上述反应的反应产率，中间的损耗分析有：
整个物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有：
步骤投料过滤结晶反应釜浓缩挥发性干燥水饱和食盐水洗酯洗损耗/% 0.1 0.5 1.0 0.2 0.1 10 0.2 1.0 1.0 在我们的反应体系中，3次过滤，1次结晶，2次在反应釜中反应，1次水饱和食盐水洗，3次干燥，1次浓缩，1次酯洗
盐酸林可霉素分子量M=461.02
克林霉素分子量M=420
苯甲醚M=108.13
硝基甲烷M=61.04 THF ：M=72.11 甲醇M=32.04
中间损耗百分率为：3
2
3
%0.995*0.99*0.998*0.99*0.998*0.999*0.9994.5%w ==
列方程式有：
88.6%94.5%1200(110%)
416.02420
x ⋅⨯⨯+=，
解得：1200(110%)461.02
1730.54200.8860.945
x kg ⨯+⨯=
=⨯⨯ 中间具体投料计算有：(各化学物按药用标准) 按实验数据比率放大有：
3
313201074.51017.72
⨯=
=⨯放大倍数 三氯氧磷 :3
2014902451.05mL L kg ⨯−−−−−→−−−−−→扩大74.510相对密度1.645
二氯甲烷 ：3
10074509874.975mL L kg ⨯−−−−−→−−−−−→扩大74.510相对密度1.3255 DMF ：0.94452014901407.305mL L kg −−−→−−−−−→扩大相对密度 乙酸乙酯：7052154703.93mL L kg −−−→−−−−−→扩大相对密度0.902
丙酮：0.7845
1259312.57305.656mL L kg −−−→−−−−−→扩大相对密度
饱和氯化氢的乙醇溶液：
20%NaOH 水溶液:4029803725mL L kg −−−→−−−−−→扩大相对密度1.25 水：10745745mL L kg −−−→−−−−→扩大相对密度1
HCL 乙醇饱和溶液：251862.51668.5mL L kg −−−→−−−−−→扩大相对密度0.8958
输入
物料名称 质量/kg 质量组成%
纯品量/kg 盐酸林可霉素 1730.5 盐酸林可霉素 99.8 1727.039 水
0.2 3.461 二氯甲烷 9874.97 二氯甲烷 99.9 9865.1 水 0.1 9.875 三氯氧磷 2451.05 三氯氧磷 99.5 2438.79475 水 0.5 12.25525 DMF 1407.30 DMF 99.8 1404.49 水 0.2 2.815 乙酸乙酯
4703.93 乙酸乙酯 99.9 4699.2261 水 0.1 4.7039 20%NaOH 水溶液
3725
氢氧化钠 20 745 水
80
2980
HCL乙醇饱和溶液1668.5 HCL乙醇饱和溶液95 1585.1
水 5 83.425
丙酮7305.65 丙酮99.9 7298.35
水0.1 7.306 水745 水100 745
合计33611.8 33611.8
输出
克林霉素1200 克林霉素95.791149.48
水 4.21 50.52 副产物
二氯甲烷9874.97 二氯甲烷99.9 9865.1
水0.1 9.875 三氯氧磷三氯氧磷
水
DMF 1407.30 DMF 99.8 1404.49
水0.2 2.815 乙酸乙酯4703.93 乙酸乙酯99.9 4699.2261
水0.1 4.7039 HCL乙醇饱和溶液1668.5 HCL乙醇饱和溶液95 1585.1
水 5 83.425 丙酮7305.65 丙酮99.9 7298.35
水0.1 7.306 水745 水100 745
合计
计算反应器容积。