➢出现症状时DA能神经元常丢失50%以上 ，症状明显时神经元丢失严重，残留者变 性，黑色素减少
病理改变
病理
➢胞浆内出现特征性嗜酸性 包涵体--Lewy小体，a-突触 核蛋白基因是Lewy小体中 重要成分
➢类似改变也见于蓝斑、中 缝核、迷走神经背核等， 程度较轻
病理特点
总之，典型病理特点是： ➢进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神
病因及发病机制
➢3．遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率 常染色体显性遗传
细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基 因、Parkin基因突变密切相关
病理
➢主要病理改变是含色素的黑质致密部DA 能神经元变性、缺失
COMT
Tasmar
post-synaptic receptor
pre-synaptic receptor
多巴胺受体激动剂
生化病理-基底节的神经生化解剖简图
ACh神经元对纹状体 GABA源性递质释放 起兴奋作用
DA 神经 元对 纹 状体 GABA源性递质释放 起抑制作用
生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学
鉴别诊断--2.其他神经变性病伴帕金森征
➢是一种常见的中老年人神经系统变性疾病
病因及发病机制
本病病因迄今未明---原发性PD (idiopathic Parkinson's disease)。
发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：
病因及发病机制
➢1．年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多 巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年 龄增长逐年减少。
临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia)
➢手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住
➢做序列性动作困难，不能同时做多个动作 ➢随意动作减少，始动困难
临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia)
➢小写症(micrographia)
临床表现-- 4．姿势步态异常
➢站--屈曲体姿 ➢行--步态异常 ➢转弯--平衡障碍 ➢早期下肢拖曳；之
DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞
生化病理
黑质中DA最后被 ➢MAO(单胺氧化酶，神经元内) ➢COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质
细胞内) ➢分解成高香草酸(HVA)
➢ 尾核、壳核、苍白球与丘 脑底核、黑质在结构与功 能上是紧密相联系的。其 中苍白球是纤维联系的中 心，尾核、壳核、丘脑底 核、黑质均发出纤维投射 到苍白球，而苍白球也发 出纤维与丘脑底核、黑质 相联系。
帕金森病
(Parkinson’s disease)
帕金森病的概念
➢帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震颤麻 痹(paralysis agitans)。
➢本病由Parkinson(1817)首先描述。
从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病 日”(World Parkinson's Disease Day)。这一天是帕金森病的发 现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士的生日。
➢常为首发症状(60%~70%)，一侧上肢远端( 手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢 体，下颌、唇、舌及头部最后受累
临床表现-- 1．静止性震颤(static tremor)
➢少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现 震颤
➢部分患者可合并姿势性震颤
临床表现-- 2．肌强直(rigidity)
➢肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运 动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管 样强直)
但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD 发病的促发因素。
病因及发病机制
➢2．环境因素
80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种 吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢 吡啶(MPTP)
给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理 变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应 。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导 致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结 构类似的工农业毒素可能是PD病因之一
①纹状体黑质变性(SND) ②Shy-Drager综合征(SDS) ③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)
鉴别诊断--2.其他神经变性病伴帕金森征
(4) 多系统萎缩(MSA) ①纹状体黑质变性(SND)
➢累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见 ➢兼有锥体系、小脑、自主神经症状 ➢运动迟缓、肌强直及震颤不明显 ➢左旋多巴疗效差
➢ 纹状体中的多巴胺受体主要有D1 型和D2 型两种，纹状体分为两部 分：纹状体D1 和纹状体D2，它们 都会受到黑质致密部释放的多巴 胺的作用。多巴胺会提高纹状体 D1 的突触作用效率而降低纹状体 D2 的突触作用效率。
➢ 当没有行为需要执行时，苍白球 内核/黑质网状部处于活跃状态从 而抑制丘脑的输出，而需要执行 行为时，苍白球内核/黑质网状部 就会受到抑制，也就造成丘脑的 去抑制，从而使相应的行为得以 执行。
➢25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢 同时开始者极少见
主要临床表现
主要症状 ➢静止性震颤 ➢肌强直 ➢运动迟缓 ➢姿势步态异常
初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%) 、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)
临床表现-- 1．静止性震颤(static tremor)
➢拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作， 节律4~6Hz，安静时出现，随意运动减轻或 停止，紧张时加剧，入睡后消失
➢该生化异常与临床症状严重程度成正比
生化病理
➢脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹 状体通路
左旋酪氨酸 TH ↓ →L-DOPA DDC↓ →DA↓
该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流 摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH) 转化为左旋多巴(L-DOPA)
再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DA
他的研究使人们认识到 大脑特定部位DA缺乏可导 致帕金森病，并推动了该 病治疗药物的研制
临床表现-- 一般特点
➢多在60岁后发病，偶有20多岁发病者 ➢起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧
临床表现-- 一般特点
➢症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对 侧上肢及下肢，呈“N”字型进展 (65%~70%)
壳核空洞形成及变色，伴尾 状核及苍白球较轻度改变
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(3) 亨廷顿舞蹈病 ➢主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动 ➢家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助
鉴别 ➢遗传学检查可以确诊
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(4) 多系统萎缩(MSA)
➢ 主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统 ➢ 表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状 ➢ 根据主要症状分为：
➢无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位 性低血压、锥体系损害和肌萎缩
➢症状不对称，左旋多巴治疗有效
鉴别诊断--- 1.特发性震颤
➢特征是姿势性或运动性震颤 ➢发病年龄早 ➢饮酒或服心得安后震颤显著减轻 ➢无肌强直和运动迟缓 ➢1/3患者有家族史
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)的临床特征：
➢若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停 顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直 与静止性震颤叠加所致
临床表现-- 2．肌强直(rigidity)
➢肌 强 直 须 与 锥 体 束 受 损 肌 张 力 增 高 (spasticity)区别:
➢被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减 弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理 征
➢ 当黑质致密部的多巴胺能细胞死 亡后：
提高
降低
➢ 直接通道：纹状体D1 的兴奋减少
——释放的GABA 减少———降低
对苍白球内核/黑质网状部的抑制
——兴奋加强。
➢ 间接通道：纹状体D2 较少被抑制 （释放的GABA 增加）——抑制苍 白球外核（释放的GABA 减少）— —底丘脑核被兴奋（释放的谷氨 酸增多）——苍白球内核和黑质 网状部兴奋加强。
经元大量丧失(50%~70%) ➢路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积
病理改变
a. 黑质萎缩 b. 与正常对照比较
Parkinson病
a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技术
病理生理基础
➢黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺 含量显著减少(80%~ 99%)
➢高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降 低
➢DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA 序列分析在家族性PD可发现基因突变
➢PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著 降低
PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL ?CIT UPTAKE
Baseline
BH4
quinone + H2O2 + .OH NQO1 hydroquinone
Tyrosine
TH-酪氨酸羟化酶
L-DOPA
DDC-多巴脱羧酶
Tyrosine 左旋酪氨酸
左旋多巴 司吉宁
DA
MAO
VMT DA
DOPAC
+ 2O2 SOD
.OH
Reserpine
reuptake
3-MT
DA
MAO
后小步态、启动困 难、行走时上肢摆 动消失
临床表现-- 4．姿势步态异常
屈曲体姿
临床表现-- 4．姿势步态异常
➢转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头 部一起转动 ➢晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 ( 慌张步态 festination)