普通肝素 低分子量 肝素
肝素类似 物
肝素
超低分子 量肝素
内源性凝血途径
XIIa
XIa
肝素
抗凝血酶III
IXa Xa
IIa
纤维蛋白原
抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗IIa活性
肝素抗凝机制
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
纤维蛋白
一、普通肝素
临床应用中的优点： •抗凝效果显著，起效快。 •可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。 临床应用中的缺点： •分子量大（平均15KD）、化学结构上具有不均一 性。 •与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。 •皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。 •易引发出血、血小板减少等副作用。 •需要进行实验室监测。 •半衰期短（0.5-1h）。
抗凝血药分类及作用机制
定义： 抗凝血药（anticoagulants）:是一些干扰 凝血因子，阻止血液凝固的药物。
主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。
➢ 抗凝（血酶）药物 ▪ 普通肝素（UFH） ▪ 低分子肝素（LMWH） ▪ 维生素K拮抗剂（VKA） ▪ 磺达肝癸钠 ▪ 水蛭素 ▪ 比伐卢定
➢ 抗血小板药物 ▪ 环氧化酶抑制剂：阿司匹林 ▪ ADP受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷 ▪ 血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂
抗凝血药种类：
水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的 由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质， 是迄今最强的一类天然抗凝物质，通 过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点 而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小 板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱， 大多静脉使用，作用时间短，可存在 抗原性。
水蛭素抗凝机制
XIIa
激活
VIIa 组织因子
VIIa
激活
Va
组织因子 磺达肝癸钠
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
四、化学合成肝素类似物
磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是 FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对 ATIII活化，高效增强其FXa 的抑制( 可高达300倍) 而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不 与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射 生物利用度为 100%，以原型从肾脏排泄。
XIa 激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
激活
Va
艾卓肝素是磺达肝素超甲基化的衍生物，与磺达肝素作用机理 相同，皮下注射生物利用度也为 100%，但半衰期更长130h，可 以 1周给药 1次，较磺达肝素使用更方便，但是也因此可能会导 致出血。因此，对艾卓肝素的研究已经终止，研究者把目光转 向了生物素修饰后的艾卓肝素。
SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的 药代学和药动学,同样每周只需要皮下注射1次。唯一的差异是 SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和,其临床试验正 在进行中。
栓作用强。
缺点： •只能注射给药 •仍然有HIT风险 •无有效拮抗剂
三、超低分子量肝素
超低分子量肝素（ULMWH）是肝素经过化学法或酶 法降解而得的分子质量2000-3600的寡糖片段，其主要 4-12个单糖构成。优点： •具有较高的抗Fxa/FIIa活性比，抗栓作用较低分子肝 素强。 缺点： •没有特异性的拮抗剂
➢ 溶栓药物 ▪ 抗纤维蛋白：tPA ▪ 抗纤维蛋白和纤维蛋白元： UK,SK
** 凝血级联的主要步骤
凝血酶原酶复合物
凝血酶原
凝血酶
纤维蛋白原
纤维蛋白
内源性途径
外源性途径
异物
组织损伤
Ⅻ
Ⅻa
Ⅺ
Ⅺa
Ⅸ Ⅷ因子复
Ⅸa Ca2+ Ⅷa PL
Ⅲ Ca2+ Ⅶ a PL
合物
Ⅹ
Ⅹa Ca2+
Ⅹ
凝血酶原酶 复合物
二、低分子量肝素
低分子肝素（LMWH）是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学 降解产生的片段，与肝素相比具有的优势：
••临出按血体床发重常生给用率药低，的于抗有普凝通效低肝果分素 可子，以无预肝需测素实。验钠室、检钙测，，病与人可肝居素家相使用比。LMWH •不对血需小要板持功能续影静响小脉。滴注，经皮下注射生物利用度高，半 ••衰（更长I期H的）较血更长浆高半的，衰生出期物4利血-6用h不V度S0良（.5-9反10h%。应）V较S30少%。，一般不需要检测凝血 •指分子标量。小可，与以Xa用结合鱼选精择蛋性高白，部对I分Ia作中用和弱，。不影响已形成的凝血酶，抗血
四、化学合成肝素类似物
化学全合成的肝素类似物优点: •皮下注射生物利用度高 •生物半衰期长 •抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强 缺点： •无特异性的拮抗剂（经生物素修饰的艾卓肝素， 可以用卵白素作为解毒剂）
四、化学合成肝素类似物
磺达肝癸钠
XIIa
激活
XIa 激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
II, VII, IX, X (Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)
多靶点iv
多靶点po
Байду номын сангаас
多靶点IH
单靶点po/iv 双靶点iv
单靶点po
目录
肝素篇 目录结构 水蛭素篇
华法林篇 新型口服抗凝血药篇
肝素篇
抗凝血药种类：
肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因激活 抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子。
Va PL
ⅫⅠ
Ⅱ
Ⅱa
ⅫⅠa
Ⅰ
纤维蛋白
纤维蛋白
单体
多聚体
抗凝药物发展史
1930s
普通肝素
1940s
华法林
2002
2004
1990s 1980s
静脉间接
口服直接 凝血酶抑制剂
静脉直接
Xa因子抑制剂
凝血酶抑制剂
低分子肝素
2008
口服直接 Xa因子抑制剂
Xa IIa ATIII + Xa
IIa
ATIII + Xa + IIa
肝素 － 低分子肝素 － 磺达肝癸钠
肝素 － 低分子肝素 － 磺达肝癸钠
普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠
1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞
高
低
无
2. 生物利用度(SC)
15-30%
90%
100%
3. 激活血小板
强
弱
无
4. 血小板4因子中和
强
弱
无
5. 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1%
0.1%
0%
6. 监测抗凝活性
常规
非常规
不需要
7. 骨质疏松症
高
低
无
8. 清除方式
网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏
9. 半衰期（SC)
2h
3-5h
17h
10. 根据体重调整
需要
需要
不需要
11. 鱼精蛋白中和
可以
部分
不可以
水蛭素篇
天然水蛭素
重组水蛭素（ 来匹芦定）
水蛭素类似物 （比伐芦定、 RGD-融合水蛭 素）