目标治疗：念珠菌血症药物选择
IDSA 2009 IDSA 2016
起始治疗
强烈推荐，高质量证据
棘白菌素
1. 起始治疗 A-I 2. 重症患者或近期唑类暴露史 A-III 3. 光滑念珠菌优选 B-III
1. 起始治疗 A-I 2. 轻症患者或无唑类暴露史 A-III 3. 近平滑念珠菌优选 B-III
I
治疗疗程
首次血培养阴性治疗 两周A-III
1. 隔天或每天血培养明确念珠菌血症转阴的 2. 念珠菌清除后治疗两周 强烈推荐，中等质量证据
卡泊芬净是IDSA侵袭性念珠病一线推荐
抗菌谱广，耐药少
杀菌剂
生物被膜活性高 安全性好 药物相互作用少
卡泊芬净对念珠菌敏感性高
1997-2007年全球91个医疗中心，5346株念珠菌，检测其对棘白菌素的MIC值。
卡泊芬净的药物相互作用最少
卡泊芬净独特的抗真菌作用机制，不是细胞色素P450酶可评估的底物、 抑制剂或诱导剂，药物相互作用最少
药物 环孢霉素 他克莫司 西罗莫司 硝苯地平 利福平 卡泊芬净 ↑ 卡泊芬净AUC (35%) ↓他克莫司AUC0-12 (20%), Cmax (16%), C12hr (26%);
IDSA2016 vs IDSA2009
侵袭性念珠菌病临床实践指南解读
2016IDSA侵袭性念珠菌病诊治指南发表
为什么要修订指南
• IDSA 2009
棘白菌素及广谱三唑类抗真菌药物的上 市，以及相关临床研究的陆续发表是 IDSA2009年指南修订的主要原因。
IDSA2016
2015年 艾沙康唑 IDSA2009 2005年 米卡芬净 1995-1997 年两性霉素 B脂质体剂 型 1990年 氟康唑
Kuhn et al AAC 2002 46:1773
2012ESCMID念珠菌血症导管管理
• 念珠菌血症中，强烈推荐移除静脉导管。 • 当无法移除静脉导管，则优选棘白菌素或两性霉素B含脂制剂。
患者人群
中心静脉导管可移除
治疗干预
移除留置导管（勿用导丝） 棘白菌素类、脂质体两性霉素B或两性霉素B脂质 复合体 唑类、或两性霉素B去氧胆酸盐
卡泊芬净对真菌生物被膜的活性强
• 传统药物(FLC and AMB) 与新型药物 (Casp and ABLC)抗生物被 膜活性存在较大差异。
氟康唑
XTT Activity
两性霉素B
L-AMB
L-AMB
两性霉素B脂质体 卡泊芬净
不同浓度的FLC, AMB, Casp, and ABLC对 C. albicans (strain M61) 生物被膜的抑菌活性(用 XTT 标记) 。
2200 2000 1800 1600 1400
卡泊芬净
1200
1000 800 600 400 200 0 <=0.007 0.015 0.03 白念 光滑 0.06 热带 0.12 克柔 0.25 近平滑 0.5 高里念珠菌 1 其他 2 >2
Pfaller et al. JCM 2008;46:150.
IDSA 2009
具有感染侵袭性念珠菌病风险和不
明原因发热的危重症患者，应结合 临床危险因素、侵袭性念珠菌病指 标物和（或）无菌部位的培养结果
IDSA 2016
1、具有侵袭性念珠菌病风险和不明原因发热的危重症患者， 应结合临床危险因素、侵袭性念珠菌病指标物和（或）
无菌部位的培养结果等情形，考虑经验性抗真菌治疗。
减低CD20单抗的肿瘤杀伤作用 延长QT间期风险，尖端扭转型室速（TdP）风险 抑制苯二氮卓类代谢，导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪唑安定和 三唑仑合用 极大降低唑类药物的血中暴露
#：Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information. Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842 –854 *Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243
唑类药物与其他药物的药物相互作用
免疫抑制剂 糖皮质激素 化疗药 心血管药物 胃肠药 增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用 增加糖皮质激素血中暴露，与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关
增加化疗药血中暴露，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药，蒽环类抗肿瘤药化疗结束 24h后，才开始唑类治疗
增加心血管药物血中暴露，伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊 曲康唑, 伏立康唑合用 与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用。避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药， 奥美拉唑剂量减半
抗组胺药
单克隆抗体 氟喹诺酮抗生素 镇定剂 利福霉素
增加抗组胺药血中暴露，禁止与特非拉定，阿司咪唑等合用
8
4 3 3 2 2 1
接合酵母菌
链状念珠菌 葡萄牙念珠菌 清酒念珠菌 乳酒念珠菌 埃切毕赤念珠菌 产朊念珠菌
1
1 1 1 1 1 1
单纯白念 40.2%
非白念 >50%
Data is publishing
中国念珠菌感染流行病学：CHIF-NET
• 2009年-2010年，中国12家医院，血液及无菌体液标本，分离到814 株酵母菌，其中念珠菌占90.5%，隐球菌7.7%，非念珠酵母菌1.7%
2006年 阿尼芬净 泊沙康唑 2002年 卡泊芬净 伏立康唑 1992年 伊曲康唑
• IDSA 2016
自2009年IDSA指南发表以来，侵袭性念 珠菌病的流行病学、诊断技术、预防和 治疗均有新的研究数据发表，这是推动 指南修订的原动力。
中国念珠菌感染流行病9.11.1- 2011.4.30 ，18个月期间共收集ICU符合确诊的侵袭性念珠菌感染 306 例。 95%患者以念珠菌血症为唯一的诊断依据。
经验性治疗：疑似念珠菌血症
IDSA 2009 IDSA 2016
对于病情好转的疑似侵袭性念珠菌病患者，推荐经验
治疗疗程
/
性治疗的疗程为 2 周，与念珠菌血症的疗程相同。
弱推荐，低质量证据
1. 经验治疗4-5天
2. 临床无改善
何时停止
/
3. 侵袭性念珠菌诊断证据不足 4. 具有基于较高阴性预测值的非培养诊断的患者 强烈推荐，低质量证据
No data
No data ↓卡泊芬净稳态血药浓度
Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60
卡泊芬净对念珠菌是杀菌剂
抗真菌药物
AmB 抗真菌效果 念珠菌 杀菌剂 曲霉 杀菌剂
氟康唑
伏立康唑
抑菌剂
抑菌剂
不覆盖
杀菌剂 抑菌剂
棘白菌素
杀菌剂
1.Expert Opin. Pharmacother. (2008) 9(6): 927-935. 2.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23: 805–812.
菌株数 300 250 200 150 100 50 0
白念 近平滑
非白念株菌感染占半数以上
34.6%
21.1% 15.5% 11.3% 7.7% 2.2%
热带 光滑 克柔
4.7% 1.5%
葡萄牙 其他念珠 隐球菌
1.7%
非念珠酵母菌
J. Clin. Microbiol. doi:10.1128/JCM.01130-12
真菌生物膜的定义
•
定义：指细(真)菌吸附于机体腔道或生物材料表面，分泌多糖基质、纤维蛋 白等多种细胞外基质成分，将自身包绕其中形成的膜样多细(真)菌复合体1
A：来自患者的导尿管的切面，显 示生物膜像蠕虫一样附着在腔内2
B：低倍扫描电镜显示被阻塞导管 的冷冻断裂截面2
1. Davey ME, O'toole GA. Microbiol Mol Biol Rev. 2000 Dec;64(4):847-67. 2. Donlan RM, Costerton JW, et al. Clin Microbiol Rev. 2002 Apr;15(2):167-93. .
IDSA 2016
临床症状稳定，对氟康唑敏感（如白念），复查血培
（通常在 5-7 天内）强烈推荐，中等质量证据
棘白菌素换药 氟康唑
患者，且病情稳定 A- 养结果转阴的患者，推荐将棘白菌素类更换为氟康唑
AMB换药 氟康唑
病情稳定，抗真菌治疗后反复培养阴性，可在AMB 用药5-7天后换用氟康唑。强烈推荐，高质量证据
SoR
A B D
QoE
Ⅱr Ⅱr Ⅱr
中心静脉导管无法移除
干预治疗旨在清除念珠菌血症并改善生存率。 r: 随机对照研究的Meta分析或系统回顾
Cornely et al. Clin Microb Infect 2012; DOI: 10.1111/1469-0691.12039
唑类的药物相互作用多
特殊人群用药 –肝肾功能不全
药物 肾功能 不全 剂量调整 卡泊芬净 氟康唑 肌酐清除率 <50ml/min （未透析）， 减少 50%剂量 伏立康唑 静脉制剂需要调整剂量 原因：中度到重度肾功能损害者（肌酐 清除率<50ml/min），可发生赋形剂磺 丁倍他环糊精钠（SBECD）的蓄积 轻至中度肝硬化患者需调整剂量 原因：单剂口服伏立康唑200mg后，轻 度到中度肝硬化患者（Child-pugh A和B） 的AUC较肝功能正常者高233%