新生儿缺氧缺血性脑病发病机制及其治疗进展新生儿缺氧新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）是指在围生期缺氧窒息，导致脑的缺氧缺血性损害。
HIE不仅严重威胁新生儿生命健康，并且是我国伤残儿童重要病因之一。
据统计，我国每年活产婴1 800万～2 00 0万，窒息发生率为13.6 %，在窒息患儿中，发生不同程度伤残者为15.6 %，每年约有30万残疾儿童出现［1］。
重度窒息约有60 %～80 %发生HIE，其病死率和神经系统后遗症约为30 %～40 %［2］。
本文就HIE的发病机制和治疗进展进行阐述。
1 发病机制1.1 缺氧缺血时脑细胞能量代谢衰竭导致脑损伤新生儿脑组织代谢最旺盛，脑的耗氧量占全身耗氧量的50 %。
脑在缺氧缺血时，细胞内氧化代谢障碍，此时只能靠葡萄糖无氧酵解产生能量，糖酵解作用增加5～10倍，大量丙酮酸被还原成乳酸，乳酸在脑细胞内堆积，致脑细胞内的酸中毒和脑水肿发展快而且严重。
缺氧时，脑细胞的ATP和磷酸肌酸很快减少，使细胞能量来源不足，致细胞膜离子泵功能受损，不能维持细胞内外离子差。
K+、HPO4-和Mg2+自细胞内渗出，Na+、Cl-、Ca2+和H2O进入细胞内，脑细胞肿胀，代谢障碍，造成神经元细胞损伤、凋亡和死亡［3］。
1.2 缺氧缺血时脑血管自主调节功能障碍导致脑损伤缺氧缺血可导致脑血管周围的星状细胞水肿和血管内皮水泡样肿胀，使管腔变狭甚至闭塞。
脑血流恢复后，血液仍不能流至这些缺血区，造成脑实质不可逆损害。
此外，缺氧使脑血管自主调节功能破坏，脑的小动脉失去对灌注压和二氧化碳浓度的反应能力，形成压力被动性脑血流。
当血压降低时，脑血流灌注量减少，导致动脉边缘带的缺血性损害，称作分水岭梗死［4］。
1.3 兴奋性氨基酸的神经毒性导致脑损伤谷氨酸是脑细胞中最主要的兴奋性氨基酸（EAA）。
当缺氧缺血时，突触前神经元释放大量谷氨酸，而且伴有谷氨酸的回摄取机能受损致再摄取能力降低，使突触间隙内谷氨酸大量堆积，谷氨酸不仅自身可引起神经元的坏死，而且诱导Na+和Ca2+内流，当过度激活突触后的谷氨酸受体时，造成细胞肿胀、凋亡甚至坏死［5］。
1.4 自由基导致脑损伤神经组织的细胞膜是以双分子层的多价不饱和脂肪酸为骨架，多价不饱和双键易受到自由基的攻击，引起脂质过氧化损害，生成有毒的脂质自由基（LOO-）和脂质过氧化物。
脑缺氧缺血达到一定程度的时限时，恢复血供反而加重病情。
这意味着脑损伤不仅发生于缺氧缺血当时，而且在恢复供氧及侧支循环重建后，使脑损伤症状加重，这种现象称为再灌注损伤，是由于氧自由基大量产生的结果［6］。
再灌注致脑损伤过程中，一般认为不完全性缺血脑损伤较完全性缺血更严重。
脑缺血灌注损伤的程度与再灌注前脑缺血时间有关，脑缺血30 min后再灌注大部分是可逆的；若缺血60 min后再灌注，则可加重损伤，甚至向不可逆的方向发展。
再灌注后2～3 h为最严重时期，以后则下降［7］。
Vannucci等［8］指出，由于缺氧缺血时自由基大量产生，可导致脑组织生物膜裂解，血脑屏障破坏和脑水肿加重而加重脑损伤。
一氧化氮（NO）是目前人们非常关注的一种简单的且不稳定的自由基，是一种无色微溶于水的气体，易被氧化破坏，形成硝酸盐和亚硝酸盐，具有强大的毒性。
NO还有介导谷氨酸的毒性作用［9］。
2 诊断标准2004年11月修订的HIE诊断标准［10］，包括：①有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现（胎心<100/min，持续5 min以上）和（或）羊水Ⅲ度污染；或在分娩过程中有明显窒息史；②出生时有重度窒息，指Apgar评分1 min≤3分，并延续至5 min时仍≤5分；或出生时脐动脉血气pH≤7。
③出生后不久出现神经系统症状，并持续24 h以上；④排除电解质紊乱，颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染，遗传代谢性疾病和其它先天性疾病所引起的脑损伤。
同时具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可称为拟诊病例。
本诊断标准仅适用于足月新生儿HIE的诊断。
3 治疗进展3.1 传统治疗第一：要早治，最好起始于生后24 h内，最迟不超过48 h。
第二：要有全局观念，全面维护机体内环镜稳定和各器官功能正常。
HIE基本疗法可概括为“三维持”，“三对症”［11］。
三维持：①维持良好的通气、换气功能，使血气和pH值保持在正常范围。
方法是保持呼吸道通畅、吸痰，重症患儿气管插管后使用新生儿复苏气囊辅助呼吸；酌情使用氧疗；酌情应用5 %碳酸氢钠纠正酸中毒。
②维持循环系统正常功能，维持各脏器血流灌注，使心率及血压保持在正常范围。
出现循环衰竭可用多巴胺5～10 μg/（kg·min）持续静滴。
③维持血糖水平在正常高值，保持足够热量，维持电解质平衡，及时测定血糖、血钠、血钾及血钙，维持内环境稳定。
三对症：①抗惊厥治疗：应排除代谢紊乱所致的惊厥。
药物首选苯巴比妥钠，负荷量15～20 mg/kg，3～4 min静注，12 h后给维持量5 mg/（kg·d）静滴，2次/d,共3～5 d。
也可用10 %水合氯醛0.5 mL/kg，稀释后保留灌肠。
②降颅压：20 %甘露醇可增加血容量而使颅内含水量一过性增加，因此主张用小剂量0.25～0.5 g/kg，每6～12 h 1次，3～5 d后停用。
必要时可加速尿0.5～1 mg/kg。
③消除脑干症状：当重度HIE临床出现深昏迷，呼吸节律异常，瞳孔改变，可应用纳络酮，剂量0.05～0.1 mg/kg加入10 %葡萄糖液静滴，1～2次/ d，共3～5 d。
3.2 药物新进展3.2.1 脑细胞代谢激活剂此类药物对脑功能恢复有一定辅助作用，出生后24 h即可应用。
①1，6-二磷酸果糖（FDP）:FDP可跨越细胞膜，包括血脑屏障，促进脑细胞的代谢调节功能［12］。
用法：2.5 mL/(kg·d)静脉点滴。
②胞二磷胆碱：可促进卵磷脂的合成，提高细胞膜抗自由基的功能，提高线粒体呼吸功能，改善脑代谢。
用法：100～125 mg/d加入50 mL 10 %葡萄糖液体中静脉滴注，1～2 h滴完，10～14 d为1疗程，可连用2～3个疗程。
③脑活素（丽珠赛乐）：可改善脑代谢，能通过血脑屏障，直接进入脑的神经细胞中，具有抗缺氧的保护作用。
用法：5 mL/d,3～4 h静脉静滴，10～14 d为1疗程，可连用2～3个疗程。
3.2.2 中枢神经修复药物单唾液酸四己糖神经节苷脂注射液（施捷因）临床研究证实能有效的控制因缺氧缺血所致的脑水肿，抑制兴奋性氨基酸神经毒性及神经细胞凋亡，降低因缺氧缺血所致的继发性损害，修复受损神经细胞。
3.2.3 兴奋性氨基酸抑制剂脑组织缺氧缺血过程中，神经元末端会产生兴奋性氨基酸，到达神经突触，产生神经毒性坏死。
兴奋性氨基酸抑制剂能够减轻脑组织损伤程度。
3.2.4 氧自由基抑制剂和清除剂其可预防脑血流量降低，防止窒息时氧消耗，减少神经系统损害。
常用的药物有：①环氧化酶抑制剂消炎痛；②黄嘌呤氧化物抑制剂羟吡唑嘧啶；③复方丹参注射液、维生素C及维生素E，以及人参、黄芪、川芎、红花、银杏叶、灵芝、三七等中药。
④NO抑制剂。
3.2.5 神经生长因子缺氧缺血后神经营养因子可以分泌不足,使神经元细胞受损,外源性神经营养因子可以使受损的神经元细胞得以修复。
神经生长因子（NGF）就是一种最重要的神经营养因子。
动物试验显示:NGF能减少脑组织白细胞介素-6的分泌,可能对缺氧缺血脑损伤有康复作用［13］。
3.3 实验性新疗法3.3.1 高压氧（HBO）HBO治疗新生儿HIE机制为增加局部脑血流灌注和脑组织含氧量，改善脑细胞缺氧状态，同时激发脑细胞的活性和代谢，从而促进损伤的脑细胞修复。
目前倾向于出生后2～3 d机体内环境稳定后应用,连用5～10次为1疗程。
刘小红等［14］动物实验发现在脑缺氧缺血后的6 h之内，应用单次HBO（2.5 AT A,1.5 h）治疗，可以明显的改善大鼠缺氧缺血早期的病理变化和远期行为功能。
而缺氧缺血12 h后HBO疗效不明显。
因此认为HBO治疗的最佳时间窗口是在缺氧缺血后的6 h之内。
HBO禁忌征：胎龄不满37周，低出生体重儿，有出血病变尚未止血者，一般状况差或有严重并发症者。
3.3.2 亚低温疗法治疗机制主要为降低与改善脑细胞的能量代谢，降低细胞毒性因子超常释放，同时减轻氧自由基、炎症介质和过量兴奋性氨基酸对脑的损害，阻断细胞凋亡的作用［15］。
缺氧缺血后给予持续72 h的亚低温治疗，神经保护作用显著。
3.3.3 基因治疗基因调控在很大程度上决定细胞凋亡的发生与发展。
因此，对调节基因进行有效的控制，可能会改变神经细胞凋亡的病理性进展。
目前细胞凋亡的基因治疗还处于试验阶段。
HIE是新生儿时期危害最大的常见病，在围生期神经系统疾病中占有重要地位。
由于发病自宫内开始，至生后又继续进展，既有缺氧缺血所致能量代谢障碍，又有再灌注损伤引起的病理学改变。
在整个病理生理发展过程中，氧自由基损害、钙离子内流、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞因子参与的炎性反应以及神经细胞死亡有关的各种基因，均起到一定的作用，加速和（或）加重神经细胞损伤，最后导致细胞死亡。
在治疗上如能针对上述发病机制，采取有效措施，切断病理生理过程，防止细胞损伤加重，从而避免神经细胞死亡，达到减少和防止后遗症发生的目的。
HIE的治疗必须坚持早治和立足全局的原则，坚持“三维持”、“三对症”的基本疗法，同时了解HIE治疗新进展。
在临床工作中，可针对HIE发病的不同阶段，在综合治疗的基础上，分清主次，采取有力措施，。