表观遗传流行病学来源：中国论文下载中心 [ 11-05-19 16:55:00 ] 作者：朱江辉任爱国编辑：studa20【关键词】表观遗传流行病学一、表观遗传学和表观遗传流行病学近年研究表明，高等生命遗传信息的复杂性不仅在于基因组有更多的结构蛋白基因编码，还在于基因表达调控机制的复杂性。
因此基因表达调控是现代分子生物学的核心。
其主要探讨在不改变DNA序列的条件下改变基因的表达，这种改变不仅可以影响个体的发育，还可以遗传，因此表观遗传学(epigenetics)应运而生。
表观遗传是指DNA序列未发生改变，而基因表达发生了可遗传的改变[1]。
表观遗传改变从3个层面上调控基因的表达[2]，1.DNA修饰：DNA共价结合一个修饰基团，例如甲基基团( CH3)，使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态;2.蛋白修饰：通过对蛋白进行修饰或者改变蛋白的空间构象来调控基因的表达，例如组蛋白乙酰化等;3. 非编码RNA的调控：由非编码的RNA通过某些机制对基因转录或转录后进行调控，例如RNA干扰(RNA interference，RNAi)。
表观遗传学研究的内容非常广泛，涉及染色质重塑、DNA甲基化、X染色体失活和非编码RNA调控等[2]，目前研究最充分的表观遗传改变是DNA甲基化。
表观遗传学被Feinberg[3]认为是现代医学的中心，这是因为其有助于解释个人的遗传背景、环境因素、老龄化和疾病发生之间的关系。
表观遗传学可以完成这样的工作是因为虽然DNA序列没有发生改变，但是表观遗传状态在人的一生中和不同的组织中是不同的，并且随着细胞逐渐适应人体内部环境和外部环境的改变，表观遗传机制将会通过对基因表达的编程和再次编程过程将这些改变记录下来[3]。
对于人类疾病，表观遗传学认为那是由于正常表型可塑性被破坏的结果。
表型可塑性是指同一基因型受环境的不同影响而产生的不同表型，是生物对环境的一种适应。
表型的改变包括行为、生理、形态等[4]。
第一个由表观遗传学机制引起的人类疾病的例子就是癌症。
1983年，研究发现与同一个患者正常的粘膜组织相比，结肠癌细胞DNA存在全面的去甲基化改变[5]。
去甲基化被认为可以导致癌症基因的异常活跃，同时引起遗传不稳定性和染色体重组[6]。
接着在癌症抑癌基因的启动子上发现存在高度甲基化[7～9]。
流行病学是关于人群疾病的研究，而疾病表观遗传学的进步只能来源于一门新兴的交叉学科,即表观遗传流行病学[3]。
目前对表观遗传流行病学还没有公认的定义，Waterland and Michels[10]认为表观遗传流行病学是研究疾病发生危险与表观遗传变异之间关联的科学，而Jablonka[11]认为暂时的，表观遗传流行病学可以被定义为“研究可遗传的表观改变对疾病发生和分布的流行病学分支”。
表观遗传流行病学在传统的流行病学病例对照研究、暴露测量和风险评估上做了一些改进。
其所增加的表观遗传测量和统计学上的革新，主要是为了解决某些表观遗传方式不符合孟德尔遗传定律的问题。
例如，某些印迹基因，其等位基因表达与否与其是来自于父亲还是母亲有关，这需要新的模型分析技术。
在表观遗传流行病学领域进行的第一项研究，是由De Baun等[12]建立的一个以人群为基础的脐疝 巨舌 巨人症综合征，beckwith wied emann syndrome,BWS)登记系统。
BWS临床表现为胚胎和胎盘过度增长、正中腹壁缺陷、耳垂皱纹或耳轮小凹、新生儿低血糖症、Wilms瘤和其他胚胎肿瘤的发生危险增加，例如肾上腺皮质癌、胚胎性横纹肌肉瘤和肝母细胞瘤等。
BWS是了解肿瘤表观遗传学的经典范例，因为它是由少数几个基因发生表观遗传改变而导致的罕见家族性疾病。
DeBaun等[12]设计了一个BWS登记系统，由一组专家通过对临床症状、家族史资料和医院病历进行严格调查，最终获得了数百个BWS家庭。
研究将BWS每个临床体征发生的危险与每个遗传缺陷联系起来，第一个遗传缺陷就是胰岛素样生长因子II(insulin like growth factor II, IGF2)基因发生印迹丢失(loss of imprinting，LOI)的改变。
IGF2是一个印迹的生长因子基因，正常情况下只有遗传自父亲的等位基因才会表达，但是在BWS中，来自父亲和母亲的等位基因都表达了。
这项研究最重要的结果是，虽然只有大约15 %的BWS患者出现IGF2基因的LOI改变，但是该研究将癌症的发生与表观遗传改变特异的联系在一起[12]。
这是第一个以人群为基础将表观遗传暴露与肿瘤的发生特异的结合起来的范例，从流行病学角度探讨表观遗传学改变导致人类肿瘤发生机制的实例[12]。
同时研究还将其他的表观遗传改变与BWS其他表型联系起来，将长QT内含子转录子1基因(long QT intronic transcript1,LIT1)基因的印迹丢失和细胞周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase inhibitor,P57KIP2)基因突变与过度增长和正中腹壁缺陷联系起来，将单亲二倍体本身与低血糖症联系起来[12]。
二、表观遗传流行病学假说由于表观遗传流行病学是一门新兴的交叉学科，其学科定义、发展方向和基本理论受到其前身学科流行病学和表观遗传学的影响。
流行病学的发展方向虽然不断扩展，但其根本的学科定义和基本理论已经相当成熟。
而表观遗传学这个学科名称虽然已经沿用了大约60年，但是学科领域正在不断扩展，其学科定义的内涵比较大而外延还在不断延伸中。
因此作为下游学科的表观遗传流行病学的理论也在不断更新。
目前表观遗传流行病学有若干假说，但是这些假说之间关系究竟是何种关系，还有待于进一步验证，本文仅提出两个相对成熟的假说。
1.年龄相关性疾病和常见疾病遗传和表观遗传学假说:现代医学更多关注的是减缓或减轻衰老造成的结果，而不是逆转和消灭疾病，因为对人类所有组织和器官的功能将随着时间的推移而逐渐衰退。
有人将衰老定义为在相当一段时间内的表型可塑性的缺失[2]。
这种可塑性的缺失会使得一些与潜在的与遗传变异相关的疾病的作用被加强，表现为部分与年龄相关常见疾病的发生，例如心脏病、糖尿病等。
但是什么导致了这种表型可塑性缺失?这种缺失与疾病易感性位点的DNA甲基化水平是否存在相互关联?Bjornsson等[13]提出了一个模型，可以从表观遗传学角度回答上述问题，这就是常见疾病遗传和表观遗传学模型(common disease genetic and epigenetic model，CDGE)。
这是一个疾病遗传易感性模型，同时包括一个表观遗传因素与其相互作用。
环境因素作用改变了DNA 和染色质上的表观遗传学标志，例如DNA甲基化依赖于从膳食摄入的蛋氨酸和叶酸，后二者都受到个体营养水平的影响。
对小鼠的研究发现，降低膳食中蛋氨酸的水平，可以通过改变agouti基因的DNA甲基化水平而改变其毛发的颜色[14]。
给大鼠简单地摄入低蛋氨酸水平的膳食，可以通过导致其DNA发生去甲基化的方式，诱导其更容易发生肝癌[15]。
在CDGE模型中，表观遗传学组还可以间接地与基因组相互作用。
一些因素如DNA甲基化转移酶I和MeCP2蛋白是由基因表达产生，如果基因存在变异，可以通过影响DNA甲基化机器的保真度来影响疾病的易感性。
这一机制来自新杆状线虫蠕虫实验。
研究发现，遗传变异可以影响很多信号途径，这些途径似乎与编码染色质重塑的基因有关[16]。
反过来，一些常见的DNA变异所编码的突变蛋白，如果由于表观遗传学原因没有被表达，也不会产生生物学作用。
一个非常明显的例子是Rutherford和Lindquist[17]进行的果蝇实验，通过热休克。
这一种外界刺激，可以提高果蝇表观遗传学的筛选能力，从而允许一些潜在突变基因表达的频率更高，但是对生物体本身不会产生严重影响。
对一组不同年龄的同卵双生子同胞的研究发现，提示与年轻的同胞对相比，年龄较大的同胞对个体之间表观遗传学标志物，例如DNA甲基化水平的不一致性更大[18]。
但是，这项研究没有探讨同一个个体不同时期的表观遗传改变情况，所以我们不知道这是由于DNA 甲基化水平的变化，还是他们本身就有差异。
后来的一项研究没有发现DNA甲基化水平的变异与年龄之间存在相关，但是这项研究同样的也没有分析单个个体的甲基化水平是否随时间发生变化[19]。
CDGE提供了一个流行病学框架，通过这个框架将表观遗传学引入到疾病年龄相关易感性的遗传研究。
在CDGE模型中，表观遗传学编码可以修正有害基因的效应或者受到异常环境因素的影响。
因此，将表观遗传学引入到人类疾病的流行病学研究中，有助于解释基因组和环境因素之间的关系，还可以为疾病预防和治疗提供新的线索。
2.疾病和健康的发育源性假说:在近40年内，越来越多的流行病学研究提示胎儿宫内生长环境对其一生健康和疾病状况有着重要的作用。
Forsdahl[20]首先通过队列研究发现，挪威40～69岁人群年龄调整心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)死亡率与同一人群婴儿死亡率呈正相关关系。
这一结果提示宫内环境因素决定了个体今后发生CVD的风险。
随后Barker和Osmond[21]发现，在英格兰和威尔士，新生儿死亡率高的地区，成年人冠心病(coronary heart disease，CHD)死亡率也比较高，提示宫内环境是一个重要的中间变量。
在英国赫特福郡进行的一次回顾性研究发现，新生儿出生体重与CHD病死率之间存在负相关[22]。
随后大量的研究结果都提示，新生儿低出生体重与心脏病[23]、高血压[24]、II 型糖尿病[25]的发病危险增加有关，此外新生儿低出生体重还与异常的血糖 胰岛素代谢[25]和血清胆固醇浓度[26]变化有关。
宫内环境除了与上述成年期慢性疾病发病危险增加有关，还有假说认为与成年期癌症的发生有关。
1990年Trichopoulos[27]认为，乳腺癌的发生可能与个体胎儿时期宫内因素暴露有关。
新生儿高出生体重与其今后发生乳腺癌的危险性增高有关[28,29]。
此外，儿童白血病和睾丸癌也与新生儿高出生体重有关[30]。
因此，有学者提出，胎儿在宫内暴露于较高的生长激素水平，可能会启动一些潜在的生物学机制，使得新生儿的出生体重和细胞增殖增加，为成人期发生心脑血管疾病、癌症和其他慢性病设定了相应的风险[29]。
不同的研究采用不同的观察终点都提示了胎儿早期宫内环境暴露与其今后的疾病状况存在关联。
Lucas[31]用“编程”一词来描述在胎婴儿发育的关键或敏感时期，外界的刺激或伤害将对个体出生后造成永久的或长期的影响。
Waterland和Garze[32]采用“代谢性印迹”来描述在生命的早期，胎婴儿在特定的敏感时期，对特定的营养水平的适应性反应，这种反应将会在该个体的成年期长期存在。