• 以NYHA心功能分类II ~ III 级 CHF为对象，
基础病因为扩张型心肌病者尤为适合。
可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死 及心律失常的发生率，且患者能很好地耐受。
• CHF者长期使用β-受体阻断药，不仅可改善临 床症状和血流动力学的异常，而且可
• 提高CHF患者的生活质量、改善长期预后和降 低死亡率
• 1 收缩功能障碍，治疗收缩功能障碍可用正 性肌力作用药，如地高辛等，也可用血管扩 张药减轻负荷以利收缩功能的发挥。
• 2. 舒张功能障碍, 治疗舒张功能障碍可用 β-受体阻断药如美托洛尔，ACEI 等,抑制 心肌肥厚，提高顺应性。
二、结构变化
1.心肌细胞凋亡 2. 心 肌 细 胞 外 基 质 （ extracellular matrix ECM）变化， ECM由胶原、 纤 维 粘 连 蛋 白 等 所 组 成 。 CHF 时 ， ECM各成分增多堆积，胶原量增加， 肌组织纤维化，引起心肌功能障碍。
美托洛尔
• 对扩张型心肌病伴CHF患者。
• 能缓解症状, 上调β1受体，拮抗过高的交 感效应，抑制RAS 而减轻心脏的前后负荷； 减慢心率和减少心肌耗氧量，提高运动耐
力, 临床应用收到良好效果。
一、β受体阻断药治疗心衰的主要机制
• 1. 抗交感神经作用，上调β受体 • 2.抑制RAS 而减轻心脏的前后负荷 • 3. 抗心律失常与抗心肌缺血作用
心肌肥厚与心室重构
（remodeling）
重构，是指各种CHF发病过程中，心 脏形态结构多种病理变化的总和，是 CHF恶化进展的基础, 是一种自身不 断(self-perpetuating) 的进程, 其最 终发展为心力衰竭。
CHF时神经内分泌变化
• CHF发病过程中，心脏的神经内分泌调节机 制均发生明显变化。这在早期有代偿意义， 但到后期反使病情恶化，起到代偿失效的作 用。
三、CHF时心肌β-受体 信号转导的变化
• 严重CHF时，心肌β1-受体密度降低， 其下调可使心肌免受过量NA之害。
• β1-受体与兴奋性GS蛋白脱偶联， • GS量减少或活性降低而使交感效应降低。
抗CHF 药物的分类
1 肾素—血管紧张素—醛固酮系统抑制药
⑴ 血管紧张素I 转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 ⑵ 血管紧张素 II 受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等 ⑶ 醛固酮拮抗药：螺内酯 2 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等 3 β-受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等 4 强心苷类药：地高辛等 5 治疗心衰的血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪 6 其他: ⑴ 非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等
• 现证实，AngII促生长作用也有心组织中局部自、 旁分泌和细胞内分泌的AngII参与。
2. Ang II促生长作用的信号转导通路
3. 原癌基因和AngII的关系
• AngII促进生长的作用也与原癌基因有关。在心肌细
• 胞培养液中加入AngII 能快速诱导c-fos、c-myc、
• c-jun等原癌基因的转录和表达，继而促进心肌细胞 • 生长、增殖及重构肥厚。 • 结果提示，AngII通过原癌基因促进细胞生长、增殖， • 对重构肥厚起了主要介导作用。 • ACE抑制药减少AngII的形成，当可防止和逆转心肌 • 重构，因而对CHF的治疗能取得较好的效果。
⑵ 钙 拮 抗 药 ：氨 氯 地 平 等
肾素-血管紧张素系统抑制药 (RAS抑制药）
一血管紧张素I 转化酶（ ACE ）抑制药 卡托普利、依那普利
卡托普利 （Captopril） 依那普利 （Enalapril）
•SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无症状而射 血分数≤40%的CHF患者，在心肌梗死3~16天后随机分 为给卡托普利组（1115例）和对照组(1116例)，随访 42 个 月 。 结 果 见 对 照 组 病 死 率 25% ， 卡 托 普 利 组 为 20%，降低约19%。此外，卡托普利组的再住院率减 少22%。ACE抑制药治疗CHF，能达到降低病死率这 一治疗的最终目标。
Ang II
阻力升高
Ang I
Ang II
AT1
促
肾上腺皮质分
进
泌醛固酮，水
ACE抑制药
循环和局部组织 中的ACE
钠潴留
促 进 缓激肽
失活肽
血管内皮B2受体
NO PGI2
抗生长增殖、抗肥厚
2 对血流动力学的影响
• 卡托普利能降全身血管阻力，降平均动脉压，肺 楔压，增加心排出量，还能降低左室充盈压、舒 张末压及容积，增加肾血流量。也可降低室壁肌 张力，改善心舒张功能。扩管等血流动力学效应 与其它血管扩张药相同，但其它药在长期应用后 会失效，而ACE抑制剂却久用仍有效。临床疗效 上表现为缓解症状，增加运动耐力，提高生活质
• P263 Fig 24-5
强心苷
苷元＋糖
甾核＋不饱和内酯环
临床上应用的强心苷
• 毒毛花苷-K（strophantin -K） 毛花苷-丙 (Lanatoside-C)
• 地高辛(digoxin)， • 洋地黄毒苷(digitoxin) 等。
传统认为强心苷的主要作用是:
增强心肌 收縮性。
晚近研究表明， 强心苷具有直接和间接
β受体阻断药的应用注意
1 观察的时间要长，即其慢性效果显著， 一般心功能的改善 平均奏效时间为3 个月。
2 从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受又不致引起 CHF。
3 病种选择: 对扩张型心肌病CHF 的疗效最好，优于冠心病、 高血压性心脏病。
4 应合并使用其它抗CHF药，如利尿药、ACE抑制药和地高辛,
博 功
正肌作用机制
2. 对神经 - 体液的作用：
• CHF 时：
• * 交感神经活性增高，血中NA 浓度增加 • * 迷走神经功能抑制 • * 窦弓压力感受器敏感性降低
• 强心苷：
• * 直接抑制交感神经活性，抑制RAS * 增强迷走神经功能，
• * 恢复压力感受器敏感性而发挥治疗作用。
依 普 沙 坦（eprosartan）、替米 沙 坦 （telmisartan）等均可用于治疗CHF
AT1拮抗药治疗心衰的作用机制
食糜酶(chymases)
促 进
Ang I
Ang II
Ang I
Ang II
促 进
循环和局部组织 中的ACE
AT1拮抗药
血管平滑肌增 殖收缩，外周 阻力升高
AT1 肾上腺皮质分 泌醛固酮，水 钠潴留
利尿药 治疗CHF的机制
• 促Na+、水排泄，减少容量超负荷， 降低心脏的前、后负荷，消除或缓 解静脉充血及其所引发的肺水肿和 外周水肿。
临床应用 (1)
• 轻度CHF单独应用利尿效果良好, 常用噻嗪类利 尿药.对CHF伴有明显充血和郁血者尤为适用。
• 如无静脉充血征象时，应用利尿药并无意义，反 因激活神经内分泌功能，兴奋RAS系统，增加血 浆NA水平而产生不利影响。
• 对中度CHF者，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留 钾利尿药合用。
临床应用 (2)
• 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或 全身浮肿者，需迅速强力利尿，宜静脉给予大 剂量呋塞米。
• 留钾利尿药如螺内酯利尿作用较弱，少单用， 多与其它利尿药合用，增强利尿效及防止失钾。
常用于严重CHF 伴腹水者。对用ACE抑制药、
ACEI 治疗CHF的临床应用与评价
• ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运 动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌 肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF 的治 疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为 治疗CHF 的基础药物。
• 但可引起咳嗽, 血管神经性水肿等不良反应。
AT1受体拮抗药
AT1受体拮抗药
•
氯沙坦（Losartan）
可 直 接 在 受 体 部 位 阻 断 血 管 紧 张 素 II （AngII）的作用，包括拮抗AngII 的促 生长作用，故能预防及逆转心血管的重
构，其抗CHF 的作用与ACE 抑制药相似。
利尿药治疗CHF
•中效：噻嗪类, 如氢氯噻嗪 强效： 如呋塞米 弱效：留钾利尿 如螺内酯
血管紧张素转化酶抑制药治疗CHF
• ACE抑制药治疗 CHF是重要的进展之一。 许多大型临床试验业已证明，ACE抑制药 不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的 病死率和改善预后。基础研究证实，ACEI 能逆转左室肥厚，防止心室的重构 （ventricular remodeling）。
1• 1A抑C制EAI C治E的疗活性C，H阻F止的An作gI 用向A机ng制II的：转化，
β-受体阻断药治疗的严重CHF患者，加用螺内 酯可防止心肌间质纤维化，明显降低死亡率和 猝死，
β-受体阻断药
• 传统观念:
CHF 时禁用β受体阻断药，因其可抑制心肌收縮 力，使心衰恶化。
• 近十年来在CHF的治疗上发生了根本性的转变，
• 研究证明，CHF时交感神经系统的活性增加，对 心肌产生有害的效应，可促CHF恶化。因此，该 研究为β受体阻断药治疗CHF奠定了重要的理论 基础。
使血及组织中AngII量降低。
• 能减少缓激肽的降解，提高缓激肽含量，
• 能直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素、内 皮素的含量，恢复下调的β1受体量，增加Gs蛋 白量而增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量。
食糜酶(chymases) ACE抑制药治疗心衰的作用机制
促
血管平滑肌增
进
殖收缩，外周
Ang I
量。
3 逆转心肌重构肥厚的机制
• 为阐明ACEI 逆转心室重构肥厚的机制
首先了解三条 1. AngII 的促生长作用 2. AngII 的信号转导 3. AngII与原癌基因的关系
1．AngII 的促生长作用