2.兴奋毒性机制
1978 年， Olney 等人发现向未成年动物注射 某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁， 而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生 兴奋性电位的能力有关。 Onley 将这种由于暴露 于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为“兴 奋毒性”。 当胞外Glu浓度过高时，主要通过两方面作 用使神经元受损。首先，AMPA受体激活导致Na+ 大量内流，继发Cl-和水份的内流，使神经元严 重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程较快； 其次，NMDA受体激活使Ca2+大量内流，胞内Ca2+ 浓度持续增高而引起一系列毒性反应，这一过 程相对较慢。
1853年Bell发现脊髓前根变细认为是 脊髓病变所致。
1860年法国（巴黎）的Luys和英国 （伦敦）Lock发现脊髓前角细胞变性。
1860年Duchenne提出PBP
1869年Charcot和Joffroy将临床和病理结 合提出ALS（也称Charcot ALS）。还发现部 分病人只有锥体束损害（1904年Spillerl提 出PLS）。
1962年Brain将ALS、PBP和PLS称MND。
1982年Rowland提出用MNDs囊括前角细胞 和运动系统病包括SMA。 2000原发性MND新分类
原发性MND分类
肌萎缩侧索硬化症（ALS） 进行性球麻痹（PBP） 进行性脊髓性肌萎缩（PMA） 原发性侧索硬化症（PLS） 家族性ALS 青少年ALS Madras MND 单肢MND （或单肢肌萎缩、平山病等）
3.兴奋毒性与ALS (1)北医三院鲁明等发现ALS病人脑脊液
中 Glu 水平增高，这为 ALS 的兴奋毒性作用机 制提供了直接证据。 (2) Rothstein等人发现ALS病人脑和脊 髓存在高亲和性钠依赖Glu转运蛋白的功能缺 失，这种缺失是针对转运蛋白GLT-1的。这种 Glu再摄取功能的缺陷只特异性的出现于ALS 病人。

ALS综合征分类

散发ALS综合征
（1）Charcot ALS、PMA、PBP、PLS


（2）ALS+痴呆和/或锥体外系损害
（3）Madras ALS


（4）单肢肌萎缩（平山病）
（5）ALS伴有NF基因突变和缺失

（6）关岛ALS
家族性ALS综合征
（1）21号染色体连锁（SODl基因突变） （2）2号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传） （3）常染色体显性遗传，与染色体21无关 （4）9号染色体连锁的青少年ALS （5）15号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传） （6）家族性关岛ALS
(3) 多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神
经元能量代谢障碍，使胞外 Glu 水平增高， Glu受体敏感性增加，从而引致神经元损伤。
(4)Glu 受体亚基的基因缺陷可导致 Glu 受 体功能的异常。
(5)某些外源性兴奋性毒素也对神经元有
损伤作用。 BOAA （ -N- 乙二酰一氨基—L—丙 氨酸）是一种非 NMDA 受体激动剂，它可引起 锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、 死亡。 BMAA （ -N- 甲基 -L- 丙氨酸）是 NMDA 受
ALS/MND研究热点
病因及发病机制方面的研究进展 SODl基因突变 蛋白质与神经变性病 转基因动物的研究 兴奋性氨基酸毒性作用 线粒体过氧化损害在发病机制中 的作用
ห้องสมุดไป่ตู้
MND的流行病学
好发年龄 发 病 率
病 程 死亡原因
中年人 1-5/10万，80%为ALS，致残 率极高 一般为2-5年 呼吸肌麻痹或其它并发症所 致的呼吸衰竭
肌萎缩侧索硬化 诊断与治疗
运动神经元病（MND）是病因及发病机 制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角细 胞、脑干运动神经核及大脑皮层椎体细胞 的慢性细胞的慢性进行性疾病。大多数为 散发病例，5%—10%为遗传性。
MND的命名 1850年Aran首先根据临床表现提出进 行性肌萎缩（PMA），认为是肌肉病变 （1849年Duchenne也曾描述）。
当胞内游离钙过多时，Ca2+可进入并聚集在 线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成ATP合成不足； 另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙 依赖性 ATP 酶的超常活动， ATP 消耗增多，两者 均能使ATP耗竭，从而导致细胞结构和功能的破 坏。
胞内 Ca2+ 超负荷还能激活各种降解酶，包 括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧 化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损 伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通过 氧化作用破坏细胞膜，RNA和蛋白质，使细胞死 亡。
(7) 一系列大规模临床实验显示，
Glu 受体拮抗剂——riluzole 可延长
体、非 NMDA 受体和代谢型受体共同的激动剂，
它可通过兴奋毒性作用或直接干拢 mRNA 代谢
使神经元死亡。
(6)少数家族性 ALS病人可发现 SOD1基 因的错义突变。突变 SOD1 转基因鼠 MN 对 Glu介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小 鼠的 MN 增高。 SOD1 基因突变后，细胞内 自由基产生增多、线粒体功能丧失是可 能是MN对Glu毒性敏感性增加的原因。
肌萎缩侧索硬化——ALS
一、概况： 1869年Charcot首次报告，本病为全 球分布，患病率约为 4-6/10 万，年发病 率约为 0.4-1.8/10 万，死亡率则为 2/10 万。
二、发病机制：
（一）兴奋性氨基酸毒性作用学说
1.脑内正常的兴奋性氨基酸 中枢神经元之间的兴奋突触传递主要由 NMDA 受体和 AMPA 受体介导， NMDA受体对 Ca2+有 高通透性，由NMDA受体介导的突触反应十分缓 慢；AMPA受体一般只通透Na+和K+,但也有少数 对Ca2+有较高的通透性，AMPA受体介导的突触 反应非常迅速。 正常情况下，神经细胞胞浆中 Glu 浓度为 10mmol/L, 而胞外 Glu 的浓度只有 lumol/L 。胞 外Glu低浓度的维持是由高亲和性Na+/K+依赖的 Glu转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性Glu 转运蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLTl分布在 胶质细胞，EAAC1主要分布于神经元。