巨噬细胞极化与肿瘤
本综述由解螺旋学员Amy Lee负责整理（2017年12月）
巨噬细胞是固有免疫系统中的重要细胞群体，在处理机体产生的危险信号和外源性病原体等方面发挥重要作用。
巨噬细胞的主要作用包括吞噬，提成抗原和分泌细胞因子等功能。
在复杂的细胞微环境中，巨噬细胞对外界的刺激产生迅速的反应。
根据所受刺激因素比如细胞因子的不同，巨噬细胞极化为2种状态，经典活化（Classically activated macrophages,M1 型）和选择性活化（Alternatively activated macrophages, M2 型）巨噬细胞1。
M1型巨噬细胞是巨噬细胞在TNFα,IFNγ和LPS等因子作用下，分化为具有宿主防御功能的细胞。
M1型巨噬细胞的表面标志为CD197，分泌炎性细胞因子TNFα，IL-1，IL-12，IL-23和炎性介质NO(一氧化氮)，ROS（活性氧）等2。
它们主要发挥对微生物的免疫反应，过量的M1型巨噬细胞会导致正常组织的炎症损伤。
M2型巨噬细胞是在IL-4，IL-13，IL-10，TGFβ作用下，分化的一类能降低炎症反应，发挥组织修复作用的巨噬细胞群体。
其表面标志为CD206，CD301等，分泌抗炎细胞因子TGFβ, VEGF和EGF等。
M2型巨噬细胞参与抗炎反应，纤维变性和促进创伤修复等反应2。
巨噬细胞极化与肿瘤
巨噬细胞的极化与肿瘤存在相关性。
肿瘤相关巨噬细胞（Tumour associated macrophages）是浸润在肿瘤组织周围的巨噬细胞，它们由外周单核细胞分化而来，在肿瘤微环境影响下，分泌多种细胞因子，对肿瘤的发生，转移和侵袭有重要作用3。
TAM 也分为M1 和M2 型巨噬细胞，其中M1型巨噬细胞发挥抗肿瘤，M2型巨噬细胞有促肿瘤作用3。
肿瘤组织中的TAM大量向M2型巨噬细胞转化，从而促进肿瘤发生，侵袭和转移。
TAM 中M1和M2型巨噬细胞的比例与肿瘤的预后存在相关性，M2型TAM 的大量分化对预后不利，提示巨噬细胞的分化对肿瘤的临床治疗有重要指导意义。
M1型TAM 与肿瘤
M1型TAM 具有抗肿瘤作用，它识别肿瘤细胞并通过直接杀伤机制和抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）杀死肿瘤细胞。
直接杀伤机制是M1型TAM 通过识别肿瘤细胞并释放出NO(一氧化氮)，ROS（活性氧）等肿瘤杀伤因子直接杀死肿瘤细胞4。
抗体依赖的细胞毒作用是在肿瘤表面抗体的介导下将肿瘤杀伤的过程。
M2型巨噬细胞分泌MMPs,组织丝氨酸蛋白酶等破坏内皮细胞基底层，促进肿瘤细胞的侵袭。
M2型TAM 与肿瘤
M2型TAM 有促进肿瘤生长的功能。
一方面，肿瘤细胞分泌IL-10，IL-6和IL-17等细胞因子促进巨噬细胞向M2型分化；另一方面，M2型TAM 也分泌IL-4，TGF-b和M-CSF等细胞因子促进肿瘤细胞的生长，参与肿瘤的浸润，转移和血管新生5。
由M2型TAM 分泌的细胞因子等进入肿瘤微环境中，刺激肿瘤细胞的生长和增殖。
M2型TAM 分泌的IL-10 抑制了NK细胞核细胞毒性T细胞的激活，从而抑制其他免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
M2型TAM 阻断NO 生成途径，减少NO的合成和释放，从而抑制了巨噬细胞的杀瘤作用6。
M2型TAM 参与肿瘤的新血管生成并发挥重要作用。
由M2型TAM 分泌的细胞因子比如IL-17，VEGF和PDGF等促进肿瘤新生血管的生成。
它们还释放MMP-2，MMP-9等基质金属蛋白酶降解细胞外基质，从而刺激血管内皮迁移，诱导血管新生。
M2型巨噬细胞释放多种血管活性物质血管通透因子（VPF），前列腺素E(PGE)等增加血管通透性7。
巨噬细胞是肿瘤免疫的重要参与者，巨噬细胞的极化是肿瘤治疗研究的热点之一。
靶向M1和M2型TAM 的分化可能成为治疗肿瘤的有效手段。
参考文献
1. Mantovani A, Sica A, Locati M. Macrophage polarization comes of age. Immunity 2005; 23(4): 344-6.
2. Sica A, Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. The Journal of clinical investigation 2012; 122(3): 787-95.
3. Yang L, Zhang Y. Tumor-associated macrophages: from basic research to clinical application. Journal of hematology & oncology 2017; 10(1): 58.
4. Hao NB, Lu MH, Fan YH, Cao YL, Zhang ZR, Yang SM. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clinical & developmental immunology 2012; 2012: 948098.
5. Liu L, Ge D, Ma L, et al. Interleukin-17 and prostaglandin E2 are involved in formation of an M2 macrophage-dominant microenvironment in lung cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2012; 7(7): 1091-100.
6. Espanol A, Dasso M, Cella M, Goren N, Sales ME. Muscarinic regulation of SCA-9 cell proliferation via nitric oxide synthases, arginases and
cyclooxygenases. Role of the nuclear translocation factor-kappaB. European journal of pharmacology 2012; 683(1-3): 43-53.
7. Wang R, Zhang J, Chen S, et al. Tumor-associated macrophages provide a suitable microenvironment for non-small lung cancer invasion and progression. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) 2011; 74(2): 188-96.。