肝功能不全与合理用药.ppt
主要内容
1、肝功能异常对药物代谢的影响
肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重 要的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代 谢，但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。
肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代 谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药 物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。
与首关代谢有关的重要药物
心血管系统药 地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异 山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛 尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米 呼吸系统药物 沙丁胺醇、特布他林 神经系统药物 双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明 镇痛药 阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、 喷他佐辛、哌替啶 抗精神病药 阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林 细胞毒类 氟尿嘧啶、巯嘌呤 其他 多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡 喹酮
患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余 年，血压最高时达180/100mmHg。长期服用硝苯地 平20mg bid，依那普利10mg qd，血压控制尚可。 近日因患者出现上呼吸道感染，医生给予琥乙红 霉素0.5g tid。随后，患者诉出现阵发性头晕、 黑矇就诊，查BP 80/50 mmHg，因拟诊心衰入院， 后用多巴胺静滴维持血压。
胆汁浓度>血清 头孢西丁 头孢哌酮 头孢拉啶 环丙沙星 克林霉素 多西环素
甲硝唑
2、肝功能异常时的合理用药
2.1 肝功能不全患者用药时需考虑药动 学特征和各种病理因素 ①代谢途径和代谢酶的活性； ②肝提取率； ③蛋白结合率； ④肝血流灌注的变化； ⑤肝脏疾病引起的肝内和肝外分流； ⑥肝病类型。
肝功能不全时需要调整剂量的药物 ①具有中度或高蛋白结合率 ②肝提取率高( EH＞0.77) ③主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用 ④主要经胆汁排泄 ⑤治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低不能 达到应有的疗效或者浓度过高而引起不良反应
生物转化
t1/2↑ 药效增强、药 物蓄积，生物利用度 增强 活性代谢产物生成减 少，药理效应降低
1.6 排泄
肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或 胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。 胆汁排泄↓ 药物体内蓄积
胆汁浓度<血清 青霉素G 阿莫西林 头孢呋辛 头孢他啶 万古霉素
胆汁浓度=血清 氨苄西林 头孢唑啉 头孢噻肟 阿米卡星
2.2 用药原则
• 尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物 • 精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药 物 • 避免选用前体药物，直接选用活性母药 • 评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，选 择用药 • 充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变 化
2.3 根据 CTP 评分调整药物剂量
1964年，Child和Turcotte提出了肝功能损害分 级系统—Child-Turcotte评分，用于肝硬化患者门体 分流术风险的预测。该分级系统采用腹水、脑病、 营养状况、血清胆红素和血清白蛋白五项指标，将 肝硬化患者分为A、B、C级。
1.1 影响肝功能的病因
1.2肝功能障碍时的病理生理改变
病理生理改变
药动学变化
吸收
肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍胆汁排 泄障碍
分布 代谢 排泄
1.3 吸收
心脏
首过效应与肝提取率
口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏 中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终 进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过 效应”（first pass effect)。 引起首过消除减少的原因主要有： 门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少，进 入肝脏的药物量减少； 肝病时肝细胞对药物的提取率下降
Child-Turcotte评分方法
项目 血清胆红素(umol.L-1) 血浆白蛋白(g.L-1) 腹水 脑病 A级 <34.2 >35 无 无 B级 34.2-51.3 30-35 易控制 轻度 C级 >51.3 <30 难控制 重度
营养
好
良好
差
此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性 包括:①非连续性评分;②主观性强，评估腹水、 脑病、营养状况为非量化指标，受主观因素影响 较大主观指标；③各项指标独立评价。
1.4 分布
效应结果：
高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高
Vd低→疗效显著影响 毒副反应↑ 低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明 显
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
药
物
结合型%
＞70 98
游离型增加%
115 400
甲苯磺丁脲 保泰松
1.5 代谢
肝功能损害程度与药物代谢酶的内酶的内在清除率降低速度及 程度不一致 a. 下降慢且程度较小 CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低重度肝损时尚 有50%以上 b. 降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不 到20%
普通药物
前体药物
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应显著。 ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
药物生物利用度 增大，活性增加
前药分解减少/活性 代谢产物减少
药效增加
药效降低
病例1
2011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文章指 出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤其是老年患 者），若联用红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌 药物，可能增加低血压和休克的风险。原因是大环 内酯类药物通过抑制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首 过效应或清除率，延缓其代谢，增加药物引起低血 压及休克的发生率。
1973年，Pugh对Child-Turcotte评分方法进 行改良，用客观指标凝血酶原时间(PT)替代了主 观指标营养状况，并按照病情轻重程度将5项指 标进一步计为1、2、3分。5项指标的分值之和为 CTP分值，5-6分为CTP评分A级或轻度肝功能不 全，7 -9分为CTP评分B级或中度肝功能不全， 10-15分为CTP评分C级或重度肝功能不全。
Child-Turcotte-Pugh评分方法