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(51)国际专利分类号：(81)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的国家
A61K9/16(2006.01)A61K31/593(2006.01)保护)：AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, A61K47/32(2006.01)A61P19/08(2006.01)BH，BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU，A61K47/38(2006.01)CZ,DE，DJ，DK，DM,DO,DZ，EC,EE,EG，ES，FI,GB，
(21)国际申请号：PCT/CN2019/085213GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR，IS，
JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC，LK，
(22)国际申请日：2019年4月30日(30.04.2019)LR，LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,
(25)申请语言：中文MY,MZ,NA,NG，NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,
PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL，
(26)公布语言：中文
SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG，
(30)优先权：US,UZ,VC,VN,ZA，ZM,ZW。
201810434469.42018年5月9日(09.05.2018)CN
(84)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的地区
(71)申请人：南京海融医药科技股份有限公司保护)：ARIPO(BW，GH，GM，KE，LR，LS，MW,MZ，
(NANJING HERON PHARMACEUTICAL SCIENCE NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),欧亚(AM, AND TECHNOLOGY CO.LTD)[CN/CN];中国江AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),欧洲(AL,AT,BE,BG,苏省南京市江宁区龙眠大道568号9栋CH，CY，CZ，DE，DK，EE,ES,FI,FR，GB，GR，HR，HU, __1楼,Jiangsu211100(CN)。
IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,
RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OAPI(BF,BJ,CF,CG,Cl, _(72)发明人：叶海(YE,Hai);中国江苏省南京市江宁
CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG)。
=区龙眠大道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
_陶莉(TAO,Li);中国江苏省南京市江宁区龙眠本国际公布：
=大道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
马冲-包括国际检索报告(条约第21条(3))。
=(MA,Chong);中国江苏省南京市江宁区龙眠大
=道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
袁晓莉
(YUAN,Xiaoli);中国江苏省南京市江宁区龙眠
=大道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
闵涛
=(MIN,Tao);中国江苏省南京市江宁区龙眠大
_道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
丁伯祥
=(DING,Boxiang);中国江苏省南京市江宁区龙眠
==大道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
郑慧娟
(ZHENG,Huijuan);中国江苏省南京市江宁区龙
眠大道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
徐
胃丽(XU,Li);中国江苏省南京市江宁区龙眠大
道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
囊(74)代理人：北京品源专利代理有限公司(BEYOND
=ATTORNEYS AT LAW):中国北京市海淀区莲花
_池东路39号西金大厦6层,Beijing100036(CN)。
(54)Title：VITAMIN D ANALOG PREPARATION AND PREPARATION METHOD THEREFOR
(54)发明名称：维生素D类似物制剂及其制备方法
(57)Abstract:Disclosed is a composition comprising a vitamin D analog,wherein same is characterized in that it is a solid preparation.
The vitamin D analog is selected from one of vitamin D3,calcifediol,calcitriol,alfacalcidol,eldecalcitol,doxercalciferol,maxacalcitol, paricalcitol,tacalcitol and calcipotriol.The solid preparation produces an amount that is less than or equal to7%of the corresponding precursor of the vitamin D analog after being shielded and stored at room temperature for12months.
(57)摘要：一种包含维生素D类似物的组合物，其特征在于，是固体制剂，所述维生素D类似物选自维生素D3、
骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、艾地骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、他卡西醇、卡泊三醇Q中的一种，该固体制剂经遮蔽、室温保存12个月后产生相应的维生素D类似物的前体的量为小于等于7%。
维生素D类似物制剂及其制备方法
技术领域
本公开涉及一种包含维生素D类似物的药物组合物，该组合物是固体制剂，还涉及利用双螺杆挤出技术制备和获得以上药物组合物的方法，属于药物制备技术领域。
背景技术
骨化醇系列药物是维生素D的结构类似物。
世界范围内已上市的维生素D 类似物主要用于骨质疏松、肾透析患者继发性曱状旁腺功能亢进(SHPT)和银屑病的治疗。
国外也有作为抗癌药物进行临床研究的。
临床广泛应用的该类药物包括维生素D2、维生素D3、骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、艾地骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、他卡西醇、卡泊三醇等。
获得较高质量要求的含量均匀度，是制备该低剂量维生素D类似物药物固体制剂的主要难点之一。
对于规格不大于lmg,甚至微克级别的低剂量固体制剂而言，含量均勾度是其关键质量属性之一。
含量均勾度的变化会直接影响药物安全性和有效性；处方和工艺的变动均会对含量均勾度产生影响。
因此在产品和工艺开发中对含量均勾度进行评估是十分必要的。
常用的固体制剂制备工艺并不能满足该类超低剂量产品的含量均匀度要求，尤其在放大生产过程中，参数变化对低剂量药物理化性质的影响甚为显著。
我们在试验探索中发现当试制量放大至2万片以上时，片子含量均匀度就难以符合质量要求。
即使花费大量人力物力，以及严格控制设备各项参数之后，才能勉强满足含量均勾度指标，但同时其他质量属性，比例如骨化醇前体、降解产物杂质等就无法满足质量要求了。
维生素D类似物的相应前体、降解产物等物质，由于化学结构上类似，极有可能具备与主药相同的特性，即低剂量同时高活性。
鉴于目前药学技术的局限性，还难以获得大量的单一转化产物或降解产物进行安全性研究。
例如，维生素D类似物的前体，在目前手段下，确实难以获得大量纯品而进行针对性的安全性评价。
相应前体与主药之间是一种动态平衡的关系，现有技术难以将两。