•一勺烩，收率94%
•条件温和，收率高，有很高的实用价值
2020/11/3
14
方法3
H3CO
NH2 NHCOCH3
RNCS
H3CO
H S NR
NH
NHCOCH3
O
C2H5OH 回流
2020/11/3
RNCS：异硫氰酸烯丙酯 异硫氰酸苯酯 ✓来源困难
N SH N H
总收率65%
15
㈡ 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成
制药工艺奥美拉唑的生产工艺原 理
奥美拉唑 O N
O
NS
O
N H
为第一个上市的质子泵抑制剂。
其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱 、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而 持久的抑制作用。
在治疗消化道溃疡方面, 比H2受体拮抗剂如西咪替 丁和雷尼替丁的作用更好
具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点
NH2
+
N
S
NH2
HOOC
O
(7-23)
N
O
NS
NaIO4
O
O
N H
HCl
ON NS
O N H
(R，S)
(7-23)化合物合成路线长，制备困难。
使整个合成路线较长，后处理麻烦
总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)
2020/11/3
24
d切断
ON
O
NS
2020/11/3
O
NS CH3
N H
N O
N SH +
N H
O
O
OCH3
N H
+
C
l-
C H 2C l
N NS
O
N H
ON NS
N H
O
10
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
O
NH2
NH2
2020/11/3
11
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO O
1.Ac2O H3CO NH2 2.HNO3
NO2
KOH/H2O
25
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金 属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
O
O
NS
CH3
N H
N O
O
O
N N
S
-
CH2
Li+
+
H3C O
I-
+
N
H
O
丁基锂/HF
ON
O
2020/11/3
20
b切断
b
N
O
NS
O
N H
O
2020/11/3
N Cl
N H
N HS
O
21
二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二 甲基-4-甲氧基吡啶甲硫醇反应
O
N
N
Cl + HS
NaOH/C2H5OH
N
O
H
N
ON
O
NS
m -C l-C 6H 4-C O O O H O
NS
O
O
N H
ON NS
O
N H
OCH3
又名波利特,1997年上市
2020/11/3
6
依索拉唑
ON
O
NS
O
N H
2000年10月奥美拉唑专利到期 瑞典Astra 公司推出 单一光学活性体(S体), 吸收较奥美拉唑快
2020/11/3
7
第二节 合成路线及其选择
最早的合成专利报道于1979 年 吡啶
苯并咪唑 O
ON NS
O
N
d
奥美拉唑 H 亚磺酰基
•分析结构有4 条合成途径
O
b
aN
NS
c
O
2020/11/3
N H
硫醚化合物
8
a切断
O
N
aN S
O
N H
O
2020/11/3
N SH N H
N
Cl
O
9
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3，5-二 甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐反应
O
2020/11/3
“Me-too”的药物 日本开发，1992年法国上市 抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole 治疗效果类似
不良反应相似，不能长期连续服用
2020/11/3
4
泮托拉唑钠
H F CO
F
O NS NNa+
N
O OCH3
美国开发 1994年上市
2020/11/3
5
雷贝拉唑(Rabeprazole)
2000年销售额为46亿美元
国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目 。目前国内的生产厂家有: 常州四药制药有限公 司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物 制药厂和华义精细化工(华东医药集团) 等
2020/11/3
3
兰索拉唑 Lansorprazole
ON NS
N H
F O
FF
三氟乙基氧基
该药无严重的副作用, 耐受性良好,适用于治疗胃
及十二指肠溃疡、返流性食管炎等等，是目前已发
现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一
2020/11/3
2
奥美拉唑是由瑞典Astra 公司研究开发的, 于 1988 年上市
到1992 年已有65个国家批准使用。1998-2000 年, 按单一药品销售额计连续三年列全球畅销药 物的第一名
OCH3
N H
+
C
l-
C H 2C l
2020/11/3
16
㈡ 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成
方法1
H3C
H 3C
CH3
H 3C
H2O2
N CH3
NO2
CH3
H 3C
CH3ONa
N
CH3
O
CH3
N
CH3
O
OCH3 CH3
N
CH3
O
OCH3
H3C
CH3
SOCl2
H 3C
2020/11/3
NHCOCH3
NO2
O
NH2
SnCl2/HCl
NH2
NH2
2020/11/3
12
O
CS2/KOH/C2H5OH
或乙氧基黄原酸钾
N SH N H
反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美 拉唑采用的方法！
2020/11/3
13
方法2
O
NO2 1.Zn/HCl/CH3OH O
NH2
2.CS2
N SH N H
N H
(R，S)
反应条件和奥美拉唑的合成(Ⅰ)相似 但两原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大
2020/11/3
22
c 切断
N
O
NS
c
O
N H
O
2020/11/3
NH2 NH2
N
S
HOOC
O
23
三、4-甲基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲 氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应
O
OCH3 CH3
N+ _ C H2C l H Cl
18
㈢ 奥美拉唑的合成(Ⅰ)
N HO
O SOCl2
OCH3
N H
+
C
l-
C H 2C l
O
N
SH
N H
NaOCH3 MeOH
N
O
NS
O m -C l-C 6H 4-C O O O H
N H
2020/11/3
ON
O
NS
O
N
H (R，S) 19
Williamson醚合成法： 卤代烷与醇钠或酚钠盐反应生成醚 。 1.一般用伯卤代烷； 2.一般不用卤代芳烃。
N CH2OH
HNO3/H2SO4 Ac2O
OCH3 CH3
N+ _ C H2C l
H Cl
17
方法2
H3C
H 3C
CH3
N
NO2 CH3
H 3C
CH3
H2O2
N
O
OCH3
H 3C
CH3
N
CH3ONa
N
O
O
OCH3
H3C
CH3
SOCl2
H 3C
2020/11/3
N CH2OH
HNO3/H2SO4
1.(CH3)2SO4 2.(NH4)2S2O8