• 安全性(Safety) • 有效性(Efficacy)
– Superiority – Non-inferiority
Why not reflect true effect
• Bias(偏倚,一种人为的Systematic error) • Confounding(混杂因素)
– is an extraneous variable in a statistical model that correlates (positively or negatively) with both the dependent variable and the independent variable
1.Why Randomize
临床试验的基本原理
• T+NTx Y+Yx • 其中T为干预因素，NTx为混杂因素。 • Y为干预因素的效果，Yx为混杂因素的 效果。
临床试验的基本原理
• 为了评价T1和T2两种干预的效果， • T1+NTx1 Y1+Yx1 • T2+NTx2 Y2+Yx2
• (T1－T2)+(NTx1- NTx2) (Y1-Y2)+(Yx2 － Yx1)
区组随机化方法使用注意事项
• The block size should be relative small to maintain balance in small strata, and to insure that the overall imbalance is not too great • Increased number of stratification variables or increased number of levels within strata lead to fewer patients per stratum • In small sample size studies, sparse data in many cells defeats the purpose of stratification • Stratification factors should be used in the analysis • Otherwise, the overall test will be conservative
动态随机化
概述： • 在临床试验过程中，每名受试者分到 各组的概率不是固定不变的。 • 下一个病人的分组，受到当前试验中 已经入组病例在各治疗组中分布的影 响。
瓮法
• 瓮法是应用最广泛的一种偏币法。
• 有, 两个参数
• 原理：在装有 各个不同颜色圆球的瓮 中每次随机抽取一个圆球，根据球的颜 色确定病人的分组，然后放回该球并加 入个另一颜色的球，继续重复抽样过 程，最终达到组间例数接近的目的。
– 知道所有的混杂因素 – 与该样本对应的统计数学模型
• 预防不均衡比事后调整更容易，需要用到 “限制性随机化”（Restricted randomizations ）
3.2 区组随机化 (Block Randomization)
• 基本概念： • 区组:具有一定排列规则的同质组 • 区组长度：是指一个区组中包含多少个 接受不同处理的受试单元 • 区组的大小必须是治疗组数的整数倍
区组随机化方法一1
• 例：将24名病人使用区组随机化方法分配至 甲乙两组： • 设区组长度为4，在每个区组内A、B各为2个， 有6种可能的区组排列形式
1：AABB 2：ABAB 3：ABBA 4：BBAA 5：BABA 6：BAAB
• 取1－9的随机数，当取到7，8，9，0舍去。
区组随机化方法一 2
• Error( 抽样误差, Random error)
临床试验随机化的历史
• Fisher 在20世纪20年代首先提出随机化应作为
试验设计的一个基本原则
• 1948年，第一篇使用随机数分配受试者的临
床试验发表在BMJ（British Medical Journal）
上（使用链霉素治疗结核）
• 随机对照试验（Randomized Controlled
瓮法举例
• 在两个治疗组的分组中，从瓮中抽取白、红两 种颜色的球，抽中白球分到A组，抽中红球分 到B组。 • 令＝2，＝1，开始红球和白球各2个(＝2)， 随机分组概率为0.5/0.5。 • 如果随机抽取的第一个球为红色，则分到B组。 • 随后将红球放回瓮中，同时加入一个白球 ( ＝1),这样在第二次抽样前瓮中有2个红球，3 个白球，抽得红、白球的概率分别为0.4/0.6。 依次类推。
• 最基本，最完全，容易操作
– 优点：最大限度的保证下一个分配序列的 不可预测性。（是优点，同时也是缺点）
– 缺点：在小样本临床试验中，组间产生例 数不均衡的可能性较大，而且入组病人的 特征可能随着时间的推移而发生变化（如： 先入组的病人病情较重）。
实践： 使用EXCEL进行简单随机化
• RAND() 函数产生一个从 0到1之间的随机数。
• Produces valid statistical tests
2. What a random series is
A completely random sequence of digits is a mathematical idealization
• Each digit occurs equally frequently in the whole sequence • Adjacent (set of) digits are completely independent of one another • Moderately long sections of the whole show substantial regularity
临床试验随机化
第四军医大学口腔医院信息科 蔡宏伟
2009.10
提纲
• • Why randomize What a random series is
•
•
How to randomize
Other Allocation Procedures
•
Random allocation system
Background
3.How To Randomize
常用的随机化方法
• • • 简单随机化（Simple Randomization） 区组随机化（ Block Randomization ） 分层区组随机化(Stratified Block Randomization)
3.1 简单随机化 (Simple Randomization)
瓮法程序步骤
• 函数U(, ) & 两个治疗组 (A,B) –0. 瓮中初始各有 个白球，个红 球 –1.瓮中的球被随机抽取 –2.如果抽到红色的球，分到B组 如果抽到白色的球，分到A组 –3.向瓮中加入个颜色相反的球 (比如，如果是红色的球，就向瓮中 加入 个白球) –4. 返回第1步
随机数字表

每个数字在整个数字序列中出现的概 率几率相等 相邻的数字之间完全独立，互相之间 没有任何函数关系 从中选取适当长度的序列都表现出以 上的规则 2 8 9 5 6 2 5 3 6 4 0 1 8 7…..
以下情况是随机序列吗？
• Mon=T, Tue=C,…… • 每个月的单数日期分到T组，偶数日期 分到C组 • 注：（T代表治疗组，C代表对照组）
• Uncertainty
Eliminates assignment bias.
• Equal Opportunity
Tends to produce comparable groups, in other words, confounding factors（known and unknown） distributed evenly.
治疗组样本例数比值对检验效能的影响
• α＝0.05，单侧 • 分为2组，总样本 数一定 • 纵轴：检验效能 • 横轴：nt/n总 • 曲线：样本数从相 等到逐渐偏离的检 验效能变化 • 2组样本数越接近， 检验效能越大
组间不均衡的后果
• 较大的组间不均衡性会降低试验的检验效能 • 统计学方法可以对不均衡的分组结果进行弥 补，但是需要：
取随机数 0.07 0.73 0.87 0.31 排序 1 3 4 2 分组顺序 A B B A
区组随机化的优缺点
• 优点：可以保证各治疗组的例数接近或 相等。 (两个治疗组最大相差“区组长度 的1/2”个病例)
• 缺点：不能保证混杂因素在各治疗组之 间分布均衡。
解决方法
• 先根据混杂因素对所有试验对象分层 （分类），在每个层内再进行区组随机 化。 • 这就是分层区组随机化（Stratified Block Randomization）。 • 注意： For stratified randomization, block must be used! Otherwise, (if CRD was used), no balance is guaranteed despite the effort.
分层区组随机化实施步骤
• 假如将32名受试者分到2个治疗组，有 年龄（<60岁，≧60岁）和性别（男， 女）2个混杂因素。共需要分为2×2＝ 4层。
1. 2. 3. 4. <60岁， 男性 ≧60岁，男性 <60岁， 女性 ≧60岁，女性 ABBA BABA ABAB ABAB BBAA BAAB BAAB ABBA … … … …
• 按照随机数排列上述代码所对应的区组。 • 如果随机数序列为：3，0，4，5，8，4， 9，2，0，7，6…… • 则1－12号病人的分组结果：
3 4 5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A B B A B B A A B A B A