高，以致出现糖尿病) 第五期(临床糖尿病：胰岛B细胞残存量小于10%，显著高
血糖伴临床症状) 第六期(临床糖尿病历经数年或多年后，B细胞完全破坏，
胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，许多患者出现各种 不同程度的慢性并发症)
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发病机制
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发病机制
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发病机制
细胞因子强化
IL_1
原始抗原
巨噬细胞
子
循
MHC
环
抗原致敏
胰岛内产生自由基攻击B细胞 B细胞损伤坏死
原始抗原：自外部或内部环境因素 (营养、病毒、化学物质、IL-1等)
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1型糖尿病发病环境因素
病毒
腮腺炎病毒 白
风疹病毒 激
一型糖尿病
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型糖尿病的发病机制
正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞 破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状 目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导 的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征 的自身免疫性疾病
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1型糖尿病
1.免疫介导糖尿病 标志有： 胰岛细胞自身抗体(ICA) 胰岛素自身抗体(IAA) 谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65) 酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2β自身抗体
- 三种抗体阳性者，5年内发生1型糖尿病 5 的危险性估计高达100%
遗传家族性
如前所述，对1型糖尿病的单卵双胞胎随访， 发病一致率为30-50% 资料显示父亲是1型糖尿病对子孙后代的影 响比母亲更为显著 对于1型糖尿病的遗传学研究显示，TYPE1是 多基因、多因素的共同结果 迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点 共17个（包括GCK及DXS1068），分布在不同 的染色体上。现将1型糖尿病1基因（即HLA基 6 因，于6p21)定为1型糖尿病的主效基因，其
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1型糖尿病
2.成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生 - 发病时非肥胖 - 胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳
性 - 具有1型糖尿病易感基因 3.特发性糖尿病 呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰
岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性 4 强，与HLA无关联
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1型糖尿病的自然病程
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1型糖尿病的自然发病过程如下：
第一期(遗传易感性：与HLA某些位点有关)环境因素如病 毒感染
第二期(启动自身免疫反应，胰岛B细胞损伤) 第三期(免疫学异常：循环中可出现多种针对B细胞的自身
抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常) 第四期(胰岛B细胞数量进行性减少，功能渐降低，血糖升
HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志， 决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。
Todd等发现HLA-DQβ 链等位基因对胰岛B细胞损伤 的易感性和抵抗性起决定作用
我国1型糖尿病的HLA分型（协和医院1980年），
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HLA-DR3频率占55%，RR为7.89,一般人群中HLA-DR3
柯萨奇病毒B4和B5 活方式
巨细胞病毒
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B细胞毒性物质
苯异噻二嗪 噻唑利尿酮 四氧嘧啶 链脲霉素 戊双咪
其他 牛奶蛋 精神应 不良生
病毒致病方式： - 病毒进入B细胞，直接迅速破坏； - 病毒进入B细胞，长期滞留，使细胞生长速 度减慢，寿命缩短 - 病毒抗原在B细胞表面表达，引发自身免疫 应答，B细胞遭受自身免疫破坏（分子模拟引起 自身免疫）
遗传家族性
ICA阳性的亲属IAA水平与1型糖尿病的发生率相 关; ICA阳性,IAA的阳性率明显高于ICA阴性的 人群 多种抗体联合检测可大大增加对1型糖尿病的预 测价值。 1型糖尿病一级亲属同时检测GAD-Ab,ICA和IAA:
- 两种抗体同时阳性者，发生1型糖尿病 的危险性3年内为39%，5年内为68%；
HLA
人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上， 为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基 因编码。
HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T 淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及 自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和 调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。