• PEG和IFN可单位点或多位点结合,线性或 捆邦式结合而延长体内半衰期,保护IFN 不被快速降介
普通INFa与长效IFN
• 注射后半哀期4~6小时,峰值期3~8小 时,24小时血清中已不能测到
• PEG与IFN结合延长半衰期,有效峰值达一周,注 射次数一减少,持续抗病毒疗效提高
Effect of Pretreatment HBV DNA Levels on HBeAg Loss
病毒性肝炎抗病毒 治疗
精品
抗乙肝病毒艰难性 和
治疗的长期性
HBV复制
• 细胞中HBV的感染过程
CCCDNA
共价闭合环DNA
• 一般35--50天
• cccDNA构象变化后与核蛋白 结合其半衰很长
• HBV基因分型
• A,B,C,D,E,F,G,H八个型
地坛医院155例分型
? 3% A 1%
• 在食物中常作为增稠剂,在注射用药物中 常作为缓释剂
• 无毒性的中性物,可以多分子线状或多分 支状聚合,
• 进入体内无抗原性,主要在肝内分解聚合 为单分子或小分子聚合体可从肾排出,不 在体内分解代谢
PEG
• 和肽类蛋白质结合后可延长半衰期,增加 溶解度,
• 减少被结合的蛋白质的抗原性,和不易被 水解
HBsAg
HBeAg HBVDNA
ANT-HBe
Ant-HBs
0 1 2 3 4 5 6周 12月 24月
急性乙肝, 病期2-3个月, ALT下降至正 常3倍左右, 黄疸己消退, 但HBsAg仍阳 性, 可能转入慢性(约10%), 即开始应用 干扰素治疗, 有可能减少慢性化。
HBeAg阳性慢性乙肝的治疗 疗效
Response (%)
60
56%
IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw PEGASYS® qw
50
38%
40 30 20
36% 24%
20%
10
n=13 n=27
0
5 – <8.5
n=34 n=97 8.5 – 11
0% n=3 n=15
>11
Log10 HBV DNA
不同ALT水平的应答
越南、太平洋群岛（波利尼西亚） • D型：地中海盆地、中东、印度 • E型：非洲 • F型：美洲原住民、波利尼西亚 • G型：美国、法国
慢性乙肝诊断越来越难
S基因变异HBsAg阴性者约1.8% 32例血清排除各种肝炎和肝病10例
血清HBV DNA阳性乙肝
亚临床活动性慢乙肝
α-干扰素的抗病毒的作用机理
干扰素治疗后5年累积HBeAg、HBsAg 转阴率明显高于对照组
1.0
HBeAg
0.8
HBsAg
累积清除率
0.6
0.4
0.2
0.0 0
实线：治疗组 虚线：对照组
月
12
24 36
48 60 72
84
96
Peg-IFN 治疗HBV
派罗欣 PEGASYS 佩乐能 PEGINTRON
PEG即Polyethylene Glycol 聚乙二醇
HBeAg转阴 HBsAg转阴 HBV-DNA转阴
干扰素 剂
33%
7.8%
37%
安慰
12% 1.8% 17%
HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效
干扰素 HBV DNA– ALT复常 6个月 12个月 治疗结束时反应 60-90% 50-75%
随访结束时反应 10-15% 20-25%
干扰能10MU 3/W 治疗慢性乙肝 治疗结束时HBeAg转阴数
B+C 15%
C 51%
B 30%
A B C B+C ?
D,E,F = 0
HBeAg-,抗Hbe+乙型肝炎
• B,C,型容易产生前C和C基因变异 • 亚洲主要为 B,C,型, • 亚洲HBV变异,HBeAg阴性,抗HBe阳性
乙型肝炎中,前C变异约40%,C启动子 变异约30% • 我国约20%~25% • 对IFN较耐药
一是调节机体免疫, 促使产生HBV特异细胞毒T 细胞(CTL) 促进细胞膜MHC-1的表达, 使TCL更 易杀伤病毒感染的靶细胞。
二是IFNα和细胞膜上干扰素受体-1 结合 1.诱导2’-5’ 寡腺苷酸合成酶 去诱导RNA
酶L活化, 水解mRNA, 抑制病毒蛋白的合成； 2.通过活化蛋白激酶(PKR), 磷酸化起始因
存在问题
• 对重型肝炎,肝硬化,肝储備能力不足者 应用受到限制
• ALT过高者(免疫清除过强) • 对有白细胞血小板明显减少者 • 有自身免疫性疾病者 • IFN不良反应严重者
HBV复制
• 细胞中HBV的感染过程
贺普丁
贺普丁优缺点
1. 口服方便 2. HBV DNA下降速度快 3. ALT、AST复常率高 4. 组织炎性反应和纤维化减轻 5. 可用于重症肝炎 6. 需长期服用 7. 耐药变异率随疗程延长而增加
HBV DNA 型与病情关系
• Hajime Sumi
585例慢乙肝 B型比C型自然HBeAg易
转抗Hbe
P<0.01
肝组织HBeAg转阴 B多于C
P=0.022
• Chun Tao Wai
B型比C型对 IFN应答率高,较易
HBeAg血清转换
前C和C区双变异的 C型比B型多
HBV基因型的分布
• A型：西欧、北欧、北美、中非 • B型：东南亚、中国、日本 • C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区
子(Eif-2a), 使起始因子无功能, 阻断了mRNA 翻译的启动, 抑制病毒蛋白的合成。
干扰素抗病毒机制示意图
+
TH
IFN
+Байду номын сангаас
_
诱予RNA酶L活化 PKR磷酸化Eif-2a
Tc
+
NK
+ MHC I
cccDNA
前基 因 逆转录m酶RNA
mRNA
细胞核
负链DNA
凋亡
HBV颗粒
细胞膜
胆红素
急性乙型
ALT
Response (%)
IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw PEGASYS® qw
50
45
40
35
30
27%
25
20
15
11%
10
5
n=9 n=22
0
0 – <2 x ULN
22%
7% n=29 n=77 2 – <5 x ULN
29% 25%
n=12 n=42 5 x ULN
* HBeAg loss, HBV DNA <500,000 copies/mL, ALT normalisation
•
检测例数
转阴数
•
60
28
•
%
46.7
HBV基因分型
30
25%
25
IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw
Response (%)
20
15
10
5
n=16
0
Genotype B
6% n=32
Genotype C
* HBeAg loss, HBV DNA <500,000 copies/mL, ALT normalization