•安慰剂组患者基线VEGF水平同 ECOG评分(P<.0001)、MSKCC分级 (P<0.0001)相关，亦同PFS和OS相关， 单因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416)
•索拉非尼治疗组，多元分析显示基线 VEGF水平同短OS相关(P=.0145) ，无论 高VEGF组(P<.01)还是低VEGF组(P<0.01) 都能J 从Cli索n O拉nc非ol尼,20治09疗2中7:3获31益2-。3318
转移性肾癌靶向治疗现状与进 展
2010AJCC肾癌分期
2010AJCC肾癌分期
T4a (left) —Tumor invades beyond Gerota’s fascia T4b (right) —Tumor extends into the ipsilateral adrenal gland
ITT人群的最终OS分析
安慰剂组censor后ITT人 群的OS分析
安慰剂组患者按基线VEGF水平 分层PFS分析
基线低VEGF患者的PFS
≤ 131 pg/mL
基线高VEGF患者的PFS
＞ 131 pg/mL
2009年，JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果
•最终结果显示索拉非尼组患者同安慰 剂组生存相当，分别为17.8和15.2月， HR 0.88; P＝.146，然而，若将安慰剂 组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者 的生存时间censor，则差异具有显著 性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P ＝.029 ）
总生存和无进展生存的Kaplan–Meier 曲线
OS
PFS
•到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI:0.350.55, P<0.01 ） •05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P＝0.02），尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异，
各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成 • 规格：12.5mg*28粒 •
阿昔替尼
X
索拉非尼（多吉美）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖
抗血管生成 • 规格：0.2g*60片 • 价格：25000元/盒
索拉非尼TARGETs临床试验
• III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心） • 主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFS
卡博替尼
帕唑帕尼
nivolumab
2005
2006
2007
2009
2012
2015 2016
2006
2007
索拉非尼 舒尼替尼
2013
2015
依维莫司 阿昔替尼
CFDA批准的晚期肾癌治疗药物
1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91.
• 因此，索拉非尼被NCCN委员会作为1类证据 推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先 前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。
索拉非尼对比干扰素-a治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验
不可切除/转移性肾透明细胞癌 既往未经治疗
MSKCC风险评分不限 PS评分 0/1分
Sorafenib 400mg bid
PD
不可切除/转移性RCC 标准治疗失败
MSKCC风险评分低/中危 PS评分 0/1分
Sorafenib 组 n=451
观察
持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次
Placebo组 n=452
观察
N Engl J Med 2007;356:125-34 J Clin Oncol,2009 27:3312-3318
N Engl J Med 2007;356:125-34
•腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应 •高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多
(心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3％ vs <1％，P＝0.01)。
N Engl J Med 2007;356:125-34
1:1随机分组
IFN-a
PD
Sorafenib 600mg bid
Sorafenib 400mg bid
两组治疗的PFS比较
• 因此，NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线 治疗用于部分复发或无法手术切除的转移 性肾癌（透明细胞为主型），证据水平2A。
舒尼替尼（索坦）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：
Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;细23胞:10黏28附–1043, adapt细ed胞w凋ith亡permission.
Duensing A, et al. Cancer Invest 2004;22:106−116; Marmor MD, et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903−913.
VE细GF胞R=分血化管内皮生长因子受体
PDGFR=血小板衍生生长因子受体 KIT=干细胞因子受体
各种靶向药物的靶点
抗血管生成主要靶点
抗细胞增殖主要靶点
VEGF VEGFR PDGFR Raf mTOR KIT FLT-3 CSF-1R
索拉非尼
X
X
X
XX
索坦
X
X
XX
X
替西罗莫司
X
贝伐单抗
X
帕唑帊尼
• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1
细胞因子时代
靶向治疗时代 FDA批准的晚期肾癌治疗药物
高剂量IL-2 1992
替西罗莫司 索拉非尼 舒尼替尼
贝伐单抗联合IFN-α
依维莫司
阿昔替尼