根据CTP评分调整剂量的药物 药物名称 卡泊芬净 推荐剂量 CTP评分5～6分 CTP评分7～9分 NA 念 珠 菌 感 染 35mg qd; 侵 袭 性 曲 菌 病 : 负 荷 剂 量 70mg ， 维 持剂量mg qd NA NA NA NA NA NA 起始剂量25mg NA 减至正常剂量的2/3 减至正常剂量的2/3 NA NA 剂量减半 起 始 剂 量 为 正 常 维 维持剂量减少1/2 持剂量的1/2 CTP评分10～12分 不建议使用
1.1 影响肝功能的病因
生物性因素 化学性因素
• 病毒、细菌、寄生虫 • 工业毒物、药物、酒精中毒 • 肝豆状核变性、原发性血色病
遗传性因素 免疫性因素
营养性因素
• 胆汁性肝硬化、活动性肝炎
• 饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐
1.2肝功能障碍时的病理生理改变
代谢
水、电解质 代谢紊乱
生物转 化
分泌
血流
门静脉高压
药效增加
药效降低
病例1
2011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文章指 出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤其是老年患 者），若联用红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌 药物，可能增加低血压和休克的风险。原因是大环 内酯类药物通过抑制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首 过效应或清除率，延缓其代谢，增加药物引起低血 压及休克的发生率。
2.3 根据 CTP 评分调整药物剂量
1964年，Child和Turcotte提出了肝功能损害分 级系统—Child-Turcotte评分，用于肝硬化患者门体 分流术风险的预测。该分级系统采用腹水、脑病、 营养状况、血清胆红素和血清白蛋白五项指标，将 肝硬化患者分为A、B、C级。
Child-Turcotte评分方法
4级 >20 ULN >20 ULN >10 ULN
注:a:无症状；b:同时出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛、发热、 发疹或嗜酸细胞增多。
生化指标与肝功能损害分型
生化指标
肝细胞型
胆汁淤积型
混合型
ALT或AST或ALP
ALT>2-3 ULN
ALP>2 ULN
ALT>2-3 ULN且ALP>2 ULN
ALT/ALP
普通药物
前体药物
生物转化
t1/2↑ 药效增强、药 物蓄积，生物利用度 增强 活性代谢产物生成减 少，药理效应降低
1.6 排泄
肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或 胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。 胆汁排泄↓ 药物体内蓄积
胆汁浓度<血清
胆汁浓度=血清
胆汁浓度>血清
青霉素G 阿莫西林
头孢呋辛
项目 血清胆红素(umol.L-1) 血浆白蛋白(g.L-1) 腹水 脑病 A级 <34.2 >35 无 无 B级 34.2-51.3 30-35 易控制 轻度 C级 >51.3 <30 难控制 重度
营养
好
良好
差
此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性 包括:①非连续性评分;②主观性强，评估腹水、 脑病、营养状况为非量化指标，受主观因素影响 较大主观指标；③各项指标独立评价。
患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余 年，血压最高时达180/100mmHg。长期服用硝苯地 平20mg bid，依那普利10mg qd，血压控制尚可。 近日因患者出现上呼吸道感染，医生给予琥乙红 霉素0.5g tid。随后，患者诉出现阵发性头晕、 黑矇就诊，查BP 80/50 mmHg，因拟诊心衰入院， 后用多巴胺静滴维持血压。
肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系
1. 药物清除率随肝病程度加重而降低 2. 不同药代酶的内在清除率降低速度及 程度不一致 a. 下降慢且程度较小 CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低重度肝 损时尚有50%以上 b. 降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低重度肝损时保 留不到20%
胸部X片：双下肺见斑片状浸润阴影，伴有胸腔 积液，考虑双下肺炎症；实验室检查：WBC 8.63×109/L，N 0.796；ALT 125 u/L，AST 92 u/L ，空腹血糖7.5mmol/L，餐后血糖12.4 mmol/L，BUN 6.60 mmol/L，Cr 97 umol/L，尿酸 345 umol/L 。 眼检：老年性白内障。 入院诊断：肝功能不全、原发性高血压、2型糖 尿病、肺部感染、老年性白内障。
1.4 分布
蛋白合成降低 药物的血浆蛋白结合率 下降 结合型药物减少，游离 型药物增加 药物的作用增强，不良 反应增加
胆汁排泄障碍 高胆红素血症 与药物竞争蛋白质结合 结合型药物减少，游离 型药物增加 药物作用增强，不良反 应增加
效应结果：
高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高
Vd低→疗效显著影响 毒副反应↑ 低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明 显
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
药
物
结合型%
＞70 98
游离型增加%
115 400
甲苯磺丁脲 保泰松
1.5 代谢
影响因素
• • • • 有效肝细胞数量↓ 肝血流量↓ 门脉血液分流 肝药酶含量↓、活 力↓ • 胆汁分泌与排泄障 碍 • • • •
药物效应变化结果
药物的摄取及代谢能力均降低 肝脏对药物的摄取↓ 肝首过清除减少 与肝药酶相关的药物代谢减慢， 药物消除延迟 • 经胆汁排泄的药物消除延迟
与首关代谢有关的重要药物
心血管系统药 地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异 山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛 尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米 呼吸系统药物 沙丁胺醇、特布他林 神经系统药物 双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明 镇痛药 阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、 喷他佐辛、哌替啶 抗精神病药 阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林 细胞毒类 氟尿嘧啶、巯嘌呤 其他 多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡 喹酮
生物转化的 建立与扩大 肝血流量下 降
病理生理改变
药动学变化
吸收
肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍胆汁排 泄障碍
分布 代谢 排泄
1.3 吸收
上腔静脉 心脏 下腔静脉
肝脏
门静脉 口服药物 肠道吸收
首过效应与肝提取率
肝功能不全时需要调整剂量的药物 ①具有中度或高蛋白结合率 ②肝提取率高( EH＞0.77) ③主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用 ④主要经胆汁排泄 ⑤治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低 不能达到应有的疗效或者浓度过高而引起 不良反应
2.2 用药原则
• 尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物 • 精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药 物 • 避免选用前体药物，直接选用活性母药 • 评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，选 择用药 • 充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变 化
口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏 中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终 进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过 效应”（first pass effect)。 引起首过消除减少的原因主要有： 门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少，进 入肝脏的药物量减少； 肝病时肝细胞对药物的提取率下降
Child-Turcotte-Pugh评分方法
项目 肝性脑病(期) 腹水 胆红素(mg.dl-1) 白蛋白(g.dl-1) 凝血酶原时间(s) 1分 无 无 <2 >3.5 <4 2分 l或2 易消退 2-3 2.8-3.5 4-6 3分 3或4 难消退 >3 <2.8 ≥6
由于CTP评分分级简单，在过去40多年中广 泛地应用肝移植手术前的肝功能评价和肝硬化患 者的预后评估。 FDA和EMA分别于2003年和2005年发布了 药物在肝功能不全患者中的药动学研究指南，均 推荐使用CTP评分评价肝功能。
肝功能不全与合理用药
主要内容
1 2
• 肝功能异常对药物代谢的影响
• 肝功能异常时的合理用药
1、肝功能异常对药物代谢的影响
肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重 要的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代 谢，但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。
肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代 谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药 物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。
氨苄西林 头孢唑啉 头孢噻肟 阿米卡星
头孢西丁 头孢哌酮 头孢拉啶 环丙沙星
克林霉素 多西环素 甲硝唑
头孢他啶
万古霉素
2、肝功能异常时的合理用药
2.1 肝功能不全患者用药时需考虑药动学特 征和各种病理因素 ①代谢途径和代谢酶的活性； ②肝提取率； ③蛋白结合率； ④肝血流灌注的变化； ⑤肝脏疾病引起的肝内和肝外分流； ⑥肝病类型。
埃索美拉唑 氧氟沙星 昂丹司琼 西地那非 西罗莫司 替加环素 文拉法辛 伏立康唑
最大剂量20mgqd 最大剂量400mgqd 不超过8mgqd 不建议使用 减至正常剂量的2/3 负荷剂量 100mg ，维 持剂量25mgq12h 减量至少50% 不建议使用
对于尚无肝功能不全患者药动学研究资料的 药物， CTP A 级患者应用该药物时剂量减半； CTP B 级患者剂量减 75% ，同时还应考虑根据 药效和毒性调整剂量；CTP C 级患者应使用经 临床试验证实安全性好或药动学不受肝病影响或 可进行有效监测的药物。
1973年，Pugh对Child-Turcotte评分方法进 行改良，用客观指标凝血酶原时间(PT)替代了主 观指标营养状况，并按照病情轻重程度将5项指 标进一步计为1、2、3分。5项指标的分值之和为 CTP分值，5-6分为CTP评分A级或轻度肝功能不 全，7 -9分为CTP评分B级或中度肝功能不全， 10-15分为CTP评分C级或重度肝功能不全。