第八章 杂环类药物的分析杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中非碳原子称为杂原子，一般为O 、S 、N 等。

在化学合成药中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。

本章介绍五类：1、 吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平2、 吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等3、 苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等4、 喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等5、 托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等第一节 吡啶类药物一、构与化学性质 （一）结构吡啶结构+++NNNH N HNH 2ON 3CH 3H 3CO3CH 3COOCH 3NO 2异烟肼(isoniazid)尼克刹米(nikesethamide)硝苯地平(nifedipine)异烟肼：本品为无色结晶，或白色至类白色的结晶性粉末；无臭，味微甜后苦；遇光渐变质。

本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。

熔点 本品的熔点为170～173℃。

异烟肼发明于1952年，异烟肼的发明使治疗结核病起了根本性的变化。

在这接近50年的使用历史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。

尼可刹米：无色或淡黄色的澄明油状液体，放置冷处，即成结晶；有轻微的特臭，味苦，有引湿性。

本品能与水、乙醇、氯仿或乙醚任意混合。

相对密度 本品的相对密度在25℃时为1.058～1.066。

本品的凝点为22～24℃。

本品的折光率在25℃时为1.522～1.524。

用于中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药、其他中枢抑制药的中毒急救。

硝苯地平：是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。

该药的特点是：起效快，峰／谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。

硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。

但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。

增加冠心病患者的死亡率。

（二）主要化学性质1.弱碱性：吡啶环N 原子为碱性原子，吡啶环pKb 为8.8（水中）尼克刹米：除了吡啶环上的N 原子外，吡啶环β位被酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。

尼克刹米鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。

2.还原性：异烟肼吡啶环γ位被酰肼所取代，有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应。

3.吡啶环的特性：吡啶环可发生开环反应，特别是被取代以后。

二、鉴别试验1. 吡啶环的特性：(1)吡啶环开环/ 戊烯二醛反应（köning 反应）适用于α、α’位无取代的异烟肼、尼克刹米【方法】尼克刹米鉴别反应：取本品1 滴，加水50ml ，摇匀，分取2ml ，加溴化氰试液2ml 与2.5％苯胺溶 液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。

【原理】NN CH 3CH 3NNCH 3CH 3NCBr2H 0CHO CHOHNOCH 3CH 3+NH 2CN+HBr CHO CHOHN CH 3CH 3+2NH 2NCHCHHN NOCH 3CH 3黄色异烟肼：需先氧化成异烟酸NCONHNH 2KMnO 4或溴水NCOOH然后在与芳胺缩合成有色戊烯二醛衍生物。

（2）二硝基氯苯反应（V ongerichten 反应）【方法】在无水的条件下，吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。

异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基 【原理】NN HONH 2+NaO HNOO Na+ NH 2-NH 2NOO Na+ClNO 22NOO NaClNO 22HO HCHNOO NaNO 22紫红色2.氧化还原反应【方法】异烟肼与硝酸银－银镜反应异烟肼鉴别：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后，加氨制硝酸银试液1ml ，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。

【原理】NNHNH2O+AgNO3+H2NOAgONH2-NH2+HNO3NH2-NH2+4AgNO4Ag+N+4HNO33.缩合反应【方法】异烟肼鉴别：取本品约0.1g，加水5ml 溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105 ℃干燥后，依法测定（附录ⅥC），熔点为228 ～231 ℃，熔融时同时分解。

【原理】NNHNH2O+CHOOHOCH3-H2O△NNHNOCHOHOCH3香草醛异烟腙（黄色结晶）4.沉淀反应（1）与铜盐的反应：尼可刹米【方法】尼可刹米鉴别：取本品2 滴，加水1 ml ，摇匀，加硫酸铜试液2 滴与硫氰酸胺试液3 滴，即生成草绿色沉淀。

【原理】↓→++草绿色尼可刹米SCNNHCuSO44（2）与氯化汞的反应↓→+白色异烟肼尼可刹米2HgCl5.分解反应【方法】尼可刹米鉴别：取本品10 滴，加氢氧化钠试液3 ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。

【原理】↑−→−+二乙胺尼可刹米ΔNaOH6. 异烟肼的其他鉴别反应（1）与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀NN HNH 2O+SeO 2NOHO+N 2+H 2OSe ——紫色（2）与1,2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。

NN H NH 2O +OO SO 3H +3NaOHNN H NO OONa+Na 2SO 3+3H 2O红色7. 紫外吸收光谱鉴别芳杂环在紫外光区有特征吸收第二节 吩噻嗪类药物一、结构与化学性质 （一）结构吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物是一类抗精神病药，分子结构中均含有硫氮杂蒽母核，基本结构如下：N S R'123456791081.硫氮杂蒽母核结构特点：（1）含S 、N 的三环共轭的大体系，S 、N 与苯环形成p-共轭—具有紫外吸收光谱特征。

（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色。

（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色。

2. 取代基R ：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性 ：卤素-−−−−−−→−-X X C 一定方法破坏3.典型药物：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸硫利达嗪等。

R ’: -H 、-Cl 、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3 R: 具有2～3碳链的二甲或二乙胺基，或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物NSCH 2CHN(CH 3)2CH 3HCl盐酸异丙嗪NSCH 2CH 2CH 2N(CH 3)2Cl HCl盐酸氯丙嗪（二）主要化学性质 1. 紫外吸收光谱特性硫氮杂蒽母核为共轭三环的π系统，紫外区三个吸收峰值，约205nm 、254nm 、300nm ，最强多在254nm 附近，根据2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。

当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。

2. 红外吸收光谱特性由于取代基R 和R ’的不同，具有不同的红外光谱，已被药典用于不同品种的鉴别。

3.易氧化呈色硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，不同的氧化剂如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜、砜等不同的产物，随取代基的不同，呈现不同的颜色，可用于鉴别。

4. 金属离子络合呈色未氧化的硫可与金属钯离子形成配位化合物，而氧化产物亚砜、砜则不能，可用于鉴别和含有测定，具有专属性。

二、鉴别试验 （一）UV 和IR最大吸收波长，最小吸收波长，吸光度，吸收系数等进行鉴别。

1.紫外吸收光谱2.红外吸收光谱（以奋乃静为例） 【方法】奋乃静鉴别：取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录ⅣA ）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。

（二）显色反应 1. 氧化剂氧化显色氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢，过程及其复杂，很难用反应式表达【方法】奋乃静鉴别：取本品 5mg ，加盐酸与水各 1ml ，加热至 80℃，加入过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去。

【方法】盐酸异丙嗪鉴别]：（1）取本品约 5mg ，加硫酸5ml 溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。

（2）取本品约 0.1g ，加水 3ml 溶解后，加硝酸 1ml ，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。

2. 与钯离子络合显色 【方法】癸氟奋乃静鉴别：取本品约 5mg ，加甲醇2ml 溶解后，加 0.1% 氯化钯溶液 3ml ，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。

（三）分解产物的反应 【方法】癸氟奋乃静鉴别：取本品 15 ～20mg ，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g ，混匀，在 600℃ 炽灼 15～20分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml ，应显黄色。

【原理】溶液由红色变为黄色茜素癸氟奋乃静酸性茜素锆℃， ]ZrF [F 26600CO K CO Na 3232+−−−−→−−−−−−−−→−--+第三节苯并二氮杂卓类药物一、结构与化学性质1（一）结构1.结构特点：含氮杂原子、六元和七元环双环并合而成，其中1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。

如：地西泮、硝基地西泮、艾司唑仑、氯氮卓、阿普唑仑、三唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮等，其中，除了氯氮卓外，均为地西泮的衍生物。

2.典型药物结构地西泮 阿普唑仑 奥沙西泮 氯氮卓(diazepam) (alprozolam) (oxazepam) (chlordiazepoxide)NNNN NH NClH 3COClNNH 3CClOHOH CH 33．癫痫：可与其它抗癫痫药合用，治疗癫痫大发作或小发作，控制癫痫持续状态时应静脉注射。

4．各种原因引起的惊厥：如子痫、破伤风、小儿高烧惊厥等。

5．脑血管意外或脊髓损伤性中枢性肌强宜或腰肌劳损、内镜检查等所致肌肉痉挛。

阿普唑仑：主要用于抗焦虑，在用苯二氮革类药治疗焦虑伴有抑郁时，本品可作为辅助用药，也可作为抗恐惧药，并能作催眠用。

奥沙西泮：白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭．在乙醇、氯仿或丙酮中微溶，在乙醚中极微溶解，在水中几乎不溶。

对光不稳定。

本品为地西泮的主要代谢产物。

药理作用与地西泮相似但较弱，嗜睡、共济失调等副作用较小。

对焦虑、紧张、失眠、头晕以及部分神经官能症均有效。

对控制癫痫大、小发作也有一定作用。

口服吸收差，4小时血浓度达高峰。

半衰期短，清除快。

用于神经官能症、失眠及癫痫的辅助治疗。

适用于老年人或肾功能不良者。

氯氮卓：淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。

在乙醚、氯仿或二氯甲烷中溶解，在水中微溶。