Triple negative
but not basal
Clinical assay (IHC)
Triple negative
and basal-like
Gene arrays
Basal
but not triple negative − 15-40% 是ER+, PR+
或 HER2+
Leslie K. et al. Adv. Anat. Pathol. 2007; 14: 419-430
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.
三阴性乳腺癌(TNBC)的概念
• ER- / PgR- / HER2-（2005年开始提出）
– ER/PR 阴性：IHC 检测 <1%的肿瘤ER/PR阳性表达 – HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测0/1+/2+
腔型/雄激素受体型（ luminal/androgen receptor，LAR ） 是分化程度最高的乳腺癌亚型，该亚型不表达TNBC传统常 见的基底样型，而是表达 Luminal 型上皮的细胞特征、并且 雄激素受体（androgen receptor，AR）阳性。
Metzger-Filho等对TNBC的异质性进行了研究，将TNBC细 分为基底样型、BRCA相关性亚型、CK和EGFR高表达亚型 、Claudin-low亚型、其他病理亚型和免疫系统亚型6种亚型 。
基底样型（BLBC）的概念，目前许多研究小组建议采用免 疫组织化学检测代替基因芯片来诊断基因组学所定义的 BLBC，BLBC定义为基底细胞角 蛋 白（basal cytokeratins ，CKs）中 CK5/6 和（或）CK14、CK17阳性者。
BRCA基因致病性突变与乳腺癌有关，与TNBC关系更为密 切。BRCA1突变携带者的乳腺癌绝大多数（60%～80%） 为TNBC。BRCA1基因在乳腺癌突变的比例为4%～11%， 而在TNBC中为16%～34%。
Claudin-low（CL）亚型以间叶细胞表型为特征，低表达如紧密连接蛋白 （Claudin 3、4、7）及E-钙黏蛋白的细胞间连接蛋白，生物学观点认为 CL亚型代表最原始的肿瘤。
Basal-like
HER-2
“Normal”
Luminal B
Luminal A
Chareles M. Perou et al. Nature 2000; 406: 747-752
乳腺癌的分子分型（2011）
St. Gallen共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）
Luminal Ab Luminal B (HER2-)b
此型大多侵袭性强，预后凶险。 EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗在 TNBC的细胞实验中亦观察到具有一定的作用效果。但临床数据令人失 望。
TNBC只有免疫应答基因高表达与较好的预后显著相关，其 他基因改变并非其独立预后因素。
最近的临床研究证实，肿瘤组织中淋巴细胞浸润（TILs）是 TNBC的独立预后因素，TILs者预后较好，TILs每增加10% ，局部复发风险降低 14%（P=0.02），远处转移风险降低 18%（P=0.04），死亡风险降低19%（P=0.01）。
J Clin Invest-2011-121N7-2750-67
Burstein等通过基因组分析将TNBC分为腔型/雄激素受体型 （luminal/androgen receptor，LAR）、间质型（ mesenchymal，MES）、基底样/免疫抑制性（basallike/immune-suppressed，BLIS）、基底样/免疫激 活 型（ basal- like/immune activated，BLIA）4 个 亚型。
LAR 管样雄激素受体型，高表达AR，bicalutamide敏感 UNS 不确定的亚型
BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, mesenchymal stem–like; LAR, luminal androgen receptor
ER和/或PR
是
HER2+
否
是
否
Ki67a
低 高
Luminal B (HER2+)是ຫໍສະໝຸດ 是任何HER2
否
是
任何
基底样 / TNBC
否
否
任何
a Ki67的截点“可能变化”
b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者， 应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记 (MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立
对于CL亚型乳腺癌发生机制及影响因子的探索也是近年的研究热点。近 期有研究发现，STAT3在CL亚型乳腺癌的肿瘤干细胞中首先被激活，导 致肿瘤的发生发展，因而针对STAT3的靶向治疗将给CL亚型乳腺癌患者 带来获益。
EGFR的高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。EGFR在 TNBC中表达水平高，并且经上皮生长因子作用后可发现TNBC细胞系中 EGFR的磷酸化导致包括 MEK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号转导 通路的激活，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、转移及血管 生成，促进肿瘤发展。
三阴性乳腺癌的分子亚型
乳腺癌的分子分型（2000） 通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：
• 导管A型（Luminal A） • 导管B型（Luminal B） • Her-2过表达型（Her-2 overexpression） • 基底样型（Basal-like，BLBC） • 正常型（Normal-like）
TNBC的7种亚型Lehmann等
BL1 基底细胞样1型和基底细胞样2型，高表达细胞周期和 DNA损伤反应基因，高KI-67，对铂类药物敏感
BL2
免疫调节型，高表达免疫因子、细胞因子等信号途 IM
径基因，大量与侵袭有关的免疫细胞浸润
M MSL
间充质样细胞型和间充质样干细胞型，富含上皮－间 质转化EMT的特征和生长因子途径基因，对mTOR和 abl/src抑制剂敏感