药 理 学 文 献 综 述

题目：黑色素瘤的治疗现状

姓名： 班级： 专业：临 床 医 学

青岛大学医学院 2011年12月 综述 黑色素瘤的治疗现状 摘要：目的：总结分析近五年来临床上应用的治疗或控制黑色素瘤的方法，从而归结出比较有效的方法，了解新的治疗手段，以便进一步推动对该病相关治疗的研究。方法：从手术治疗、生物疗法、中医治疗以及最新的科研药物等方面探讨治疗或控制黑色素瘤的有效途径。结果：手术治疗是目前临床最常用的手段，但易复发、易扩散；中医领域目前发现的药物控制或治疗黑素瘤的机制尚不清楚，有待进一步的研究；相对于前两种手段，生物疗法给人们指出了一条新的道路，是一个治疗黑素瘤的新领域，尚待人们的进一步开发。结论：目前的治疗手段效果甚微，而生物疗法为人们治疗黑素瘤指出了一个新的方向；在开拓这个新领域的同时，也应注重改善手术治疗手段及中医方面的探索。 关键词：黑色素瘤 生物疗法 哨兵淋巴结 A375黑素瘤细胞

黑色素瘤（Melanoma）是起源于神经外胚叶的恶性肿瘤。大多发生在皮肤， 如躯干、头颈、手背、下肢等部位，也可发生于皮肤以外的粘膜、脑膜、虹膜、脉络膜、腮腺、呼吸道、胃肠道、阴道、心脏等。由于肿瘤恶性程度高且多发、易转移，故患者的缘年生存率极低，近年越来越引起人们的广泛重视。黑色素瘤常规治疗方法有：手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗等【1】。现着重从以下几方面介绍现有的治疗技术及其应用。 一、生物疗法： 随着分子生物学、免疫学、细胞生物学等学科的发展，人们对黑素瘤发生的分子机制和信号转导途径的认识逐步加深，生物治疗以其比传统治疗有更好的靶向性与特异性的特点成为极有发展前景的方法。当前用于黑素瘤的生物治疗方法大致有基因治疗、免疫治疗、针对肿瘤血供的治疗等【2】。

1 基因治疗 基因治疗是“以基因作为靶点的治疗”。黑素瘤的发生发展与多个致癌基因和抑癌基因的突变有关【3】黑色素瘤成为基因治疗研究的主要对象之一 【4-6】，包括Ras信号通路中的c—Kit、Nras、Braf、MEK、磷脂酰肌醇3激酶

(phosphatidylin0sit0l 3-kinase，PI3K)等基因的高表达和PTEN基因的低表达，制约肿瘤生长的细胞周期依赖性激酶抑制基因(CDKN2A)信号通路中抑癌基因CDKN2A的低表达，以及调控细胞凋亡的Bcl-2／p53信号通路中的基因改变。 1．1 RNA干扰技术在黑素瘤基因治疗中的应用 RNA干扰【7】是指由于目标mRNA降解或翻译抑制所引起的转录后基因沉默。在黑素瘤的基因治疗中SiRNA主要靶向于各种类型活化癌基因的mRNA。O Connell等【8】发现应用siRNA沉默孤立酪氨酸激酶受体Ror2可以抑制由Wnt5A介导的黑素瘤细胞的转移。Singh等【9】通过短发夹RNA转染剔除了A375

人黑素瘤细胞CXCR1和(或)CXCR2(均为CXC趋化因子家族的CXC-8受体)的功能，体外试验发现黑素细胞的增殖、存活、迁移和侵袭潜力受到抑制；裸鼠皮下移植瘤模型在生长、增殖及微血管密度等方面显著受抑，黑素瘤细胞凋亡显著增加。 1．2 miRNA 在黑素瘤基因治疗中的作用 miRNA通过与靶向mRNA的3＇末端非翻译区不完全碱基配对来调控靶mRNA降解或阻遏其转录后翻译【10】。 1．3 靶向基因一病毒治疗在黑素瘤治疗中的应用 靶向基因一病毒治疗是由刘新垣院士最先提出的结合基因治疗和病毒治疗优点的抗癌新策略【11】。Zheng等【11】将携带ZD55-IL-18的质粒与含有腺病毒右臂的质粒pBHGE3共转染293细胞获得重组腺病毒ZD-55-IL-18，可在黑素瘤细胞中高效表达IL-18基因，并能抑制黑素瘤细胞生长。实验证明，靶向基因．病毒可以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、提高化疗有效率，Jiang等【12】联合应用ZD55-IL-24与DTIC治疗黑素瘤在体外实验中取得了比单用更好的治疗效果。令人兴奋的是靶向基因．病毒还可以与RNA干扰技术结合应用，Zheng等【13】应用荷载端粒酶反转录酶(human telomeras ereverset ranscrip tase，hTERT)基因小干扰RNA的条件增殖型腺病毒(ZD-hTERT)在对肾癌的体内和体外试验中发现病毒特异性在肿瘤细胞内复制，有效沉默了肾癌的hTERT基因，抑制其增殖、促进其凋亡。这提示可以 联合RNAi技术构建与黑素瘤有关癌基因的小干扰RNA插入病毒基因组中，为黑素瘤治疗提供新的思路。 2 免疫治疗在黑素瘤治疗中的应用 免疫治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞【14】。主要有细胞因子治疗、过继性细胞治疗及黑素瘤的疫苗治疗等几种。 2．1 细胞因子治疗 目前干扰素α主要是作为佐剂用于高风险黑素瘤的治疗【15】。IL-2是美国食品药物管理局唯一批准的用于治疗Ⅳ期黑素瘤的细胞因子。可以促进T淋巴细胞的增殖与分化，有着广谱的免疫增强活性，还可诱导外周血单个核细胞活性，从而产生抗肿瘤作用【16】。但因其毒性反应严重【17】，IL-2只限专门治疗机构有经验的医师应用于的器官功能良好的患者身上。IL-21作为单药治疗已进入黑素瘤I期和Ⅱ期临床试验【18,19】。 2．2 过继性细胞治疗 过继性细胞治疗绕过了机体免疫系统对肿瘤抗原的免疫耐受效应，通过向体内回输经体外扩增活化的过继转移免疫细胞，靶向肿瘤进行治疗【20】。 2．3 黑素瘤的疫苗治疗 目前Ⅲ期临床试验报道的黑素瘤疫苗有MSMM-1和MSMM-2的裂解物Melacine、黑素瘤相关抗原CanVaxin、黑素瘤相关抗原vitespen和树突状细胞【21】。 3 针对肿瘤血液供应的治疗在黑素瘤治疗中的应用 肿瘤的生长、代谢、浸润转移和复发均与肿瘤的血液供应密切相关。黑素瘤独特的血液供应方式和多种血管生成因子的分泌是其生长迅速、转移早、恶性度高的原因之一。 3．1 血管生成拟态 血管生成拟态是黑素瘤在血管生成外的另一种获得血液供应的方式，其调节与基因、血管上皮钙黏素、Twistl细胞核的表达等相关。血管生成拟态是预后不良的标志，采用经典抗血管治疗联合抗血管生成拟态治疗已成为抗肿瘤治疗的必要手段【22】。 3．2 血管内皮生长因子 血管生成是黑素瘤侵袭、转移过程中的关键环节，其间涉及包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管抑素、纤维蛋白生长因子等在内的多种细胞因子【23】。其中VEGF作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂原，在内皮细胞增殖、迁移和血管构建中起重要作用【24】。目前已有贝伐单抗（是重组人源性VEGF单克隆抗体，可与人类各种VEGF高亲和性结合，阻断其介导的血管形成，从而有效地抑制肿瘤细胞生长和肿瘤转移。）联合化疗药物治疗Ⅳ期黑素瘤的Ⅱ期临床试验，取得了比各药物单用更好的疗效【25】。 生物治疗可以针对性靶向肿瘤发生、发展中的某一环节，取得了令人鼓舞的治疗效果，现已成为继手术、化疗和放疗三大经典肿瘤治疗模式后的第四模式。 二、手术治疗 1 外科切除边界 I、II期CMM手术切除机会大，预后较好。不同部位切除的外科边界一直以来持有不同标准，背部1．6mm深度病灶会采用2～3cm的切除边界，而颜面部病灶则不得不尽量缩小切除范围。Sebastian【26】认为I期病变的手术切缘0．5～2．0cm已完全足够。Lense【27】研究表明切除范围达到0．5～2．0cm时再增大切除边界并不使复发率和生存率降低。Thomas【28】研究1cm和3cm切除边界后发现局部复发前者显著高于后者，但两组生存率差异无显著性。多数研究表明【29】，I、II期病变切除边界宜为0 5～2．0cm，原位肿瘤0．5mm为宜，厚度<1．0mm切除边界1cm，厚度在1．0mm或以上边界2cm为妥；日本癌症学会提出厚度>4mm的肿瘤切除边界为3cm，而手指和脚趾的病变则一般只需跨越一个关节。 2 前哨淋巴结检查 I、II期病变仍须进行淋巴结检查【30】，目的在于最终明确分期、是否需进一步外科处理及评价预后。Morton【31】证实前哨淋巴结阳性与阴性生存率有显著性差异，SLNB阳性及时实施区域淋巴结清扫与发现淋巴结肿大或局部复发后再行淋巴结清扫随访比较生存率有显著性差异。Andersen【32】 认为哨兵淋巴结的状态是黑色素瘤患者一个重要的独立预后因素。 3 局部转移淋巴结的处理 局部淋巴结侵犯是CMM 最常见的局部转移方式和复发的主要原因，外科手术是主要的治疗手段。跳跃式淋巴结转移常在临床中发现，Carling【33】对原发灶深度至少1mm以上患者，采用术前淋巴闪烁扫描显影技术进行淋巴引流图形定位和术中活检确认，发现直接跳跃至下一站或远处哨兵淋巴结的病例占2．1％ ，临床检测中需要引起注意。 4 辅助治疗 系统辅助治疗的确切疗效近十年来才得到证明，非特异性的免疫兴奋剂有牛的分枝杆菌、单个和多种药物化疗、异丙肌苷、乙酸甲地孕酮、类视黄醇、左旋咪唑、黑色素瘤肿瘤溶解剂、牛痘疫苗和干扰素等。单药化疗有效率1O％～20％，常用药物达卡巴嗪用于播散型黑色素瘤约20％的患者敏感并反应良好，但获得长期缓解者则非常罕见，即使联合用药也作用甚微【34】，Garbe报道【35】静脉每天250mg／m ×5d，3～4周重复，反应率12．1％ ～17．6％ ；静脉800～1200mg／m ×1d，3～4周重复，反应率5．3％ ～23％ 。其他有亚硝基脲类、铂金复合物和紫杉醇等。有II期临床试验报道多种药物化疗总有效率可达50％【36】。但多中心研究表明联合化疗对于IV期生存率并不优于单用达卡巴嗪。多药联合化疗目前常用CVD (顺铂+长春新碱+达卡巴嗪)和CDBT (顺铂+达卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬)。CVD方案被认为40％ 部分有效，4％ 完全有效，持续有效中位值约9个月；CDBT方案被认为46％部分有效，16／141完全缓解。近年新口服烷化剂替莫唑胺引起学者关注，每天1 50～200mg／m ×5d，间隔4周重复【35】，可通过血脑屏障，单独或联合放疗对脑转移灶效果确切。 黑素瘤各期外科治疗各有侧重，总的原则是切除或减轻瘤负荷延长生存期。各期的治疗也存在交叉，I、II期患者需术前明确区域淋巴结状态及术后再确认分期以判断预后；III、IV期原发病灶切除边界与I、II期是否一致仍待商榷。 三、中医治疗 1 穿心莲