基金项目:国家973项目(N o.2001C B5103);国家遗传资源重点项目(N o.2004DK A30490)作者单位:100730　北京,中国协和医科大学(谷峰、马旭); 100081　北京,国家人口与计划生育委员会科学技术研究所(谷峰、王琳、马旭)通讯作者:马旭(E2mail:genetic@)・综述・先天性眼球震颤遗传学研究进展谷峰　王琳　马旭 【摘要】　先天性眼球震颤是一种不伴有其他明显眼病的眼科遗传病,该疾病的发生有很高的遗传异质性,已经发现多个致病基因座,Xq262q27、X p11142p1113、13q312q33和6p12,可能还有新的基因座没有被发现,已经研究的基因座致病基因候选区域很大,在该区域的候选基因太多,所以必须精细定位后,才有可能完成致病基因的克隆工作。

现对先天性眼球震颤遗传学的研究进展进行了综述。

【关键词】　先天性眼球震颤;　基因定位;　基因克隆G enetic Advances of the Congenital N ystagmus　G U Feng1,2,WANG Lin2,MA Xu1,2.　(1Peking Union Medi2cal College,Beijing100730;　2National research Institute for Family Planning,Beijing100081,P.R.China)Corresponding author:MA Xu.　E2mail:genetic@ 【Abstract】　C ongenital nystagmus is an ophthalmic genetic disease with no ass ociation with other disease.S o far,several loci(Xq262q27、X p11.42p11.3、13q312q33and6p12),but not all,have been showed to be linkedwith the disease,which revealed its heterogeneity.While the minimal critical region was reported for it harbored toom ore candidate genes,fine mapping was essential for the screening of the responsible gene.In this paper,the geneticprogress of the congenital nystagmus has been reviewed.【K ey w ords】　C ongenital nystagmus;　G ene mapping;　G ene cloning 先天性眼球震颤(congenital nystagmus,C N)是一种非随意性、节律性的眼球异常运动,临床上表现复杂,常伴发双侧视力损害,震颤程度因人而异,但患者眼部的神经系统无明显的异常。

G utmann等[1]发现利用磁共振成像技术对患者大脑进行检查,没有观察到异常。

而临床上所见的眼球震颤经常伴发于遗传性白化病、全色盲、Leber病,也可能伴发于先天性白内障形成的过程中。

先天性眼球震颤疾病发生的原因一般被认为是控制视觉运动性稳定的大脑区域发育异常所致,所以先天性眼球震颤又被称作先天性运动性眼球震颤(congenital m otor nystagmus)。

先天性眼球震颤可以是水平性、垂直性、斜向性、旋转性和混合性等,其基本类型有摆动型和冲动型两种。

眼球震颤临床上根据其性质、方向、频率、幅度来诊断该病。

随着年龄的增加,眼球震颤会逐渐减弱。

目前,临床上只能通过手术改善症状,无有效治疗药物。

据国外报道,先天性眼球震颤其群体发病率为0105%～01286%[2],Stayte等[3]对英国0～5岁的儿童进行调查,发现发病率为1/1000。

我国遗传学会眼科遗传协作组收集245个C N家系[4],共3621人,其中366人患本病,其发生率为10111%。

但尚无本病全国性群体发病率的确切数字。

先天性眼球震颤按遗传方式可以分:伴性遗传先天性眼球震颤、常染色体显性遗传先天性眼球震颤、常染色体隐性遗传先天性眼球震颤。

随着分子生物学对眼科遗传学学科的推动,对先天性眼球震颤发病的分子机制进行了大量研究。

本文将对先天性眼球震颤的遗传学研究进展作一简单综述。

1　伴性遗传先天性眼球震颤我国遗传学会眼科遗传协作组收集245个C N家系中,性连锁隐性遗传占7121%[4]。

目前在先天性眼球震颤中伴性遗传研究的最多。

伴性遗传先天性眼球震颤至少可以伴随以下3种遗传病:Nettle2ship2Falls眼白化病、先天性静止性夜盲病、蓝色锥体全色盲。

Nettleship2Falls眼白化病致病基因定位在X p2213[5],致病基因为黑素小体膜糖蛋白基因的突变,先天性静止性夜盲病致病基因定位在X p1113[6,7],致病基因为钙通道α亚基及富含亮氨酸的夜盲糖蛋白基因的突变,蓝色锥体全色盲致病基因定位于Xq28[8],致病基因为色素基因的突变。

Hemmes等[9,10]认为无法区分X连锁显性或隐性遗传,因为有些家系在某代出现隐性,但另一代出现显性,这可能是由于突变位点虽然一样,但是在女性的杂合子中,不同野生型的同等位基因(is oalleles)具有不同的外显率。

在X连锁隐性遗传家系调查的过程中也观察到了该种现象[11]。

X连锁隐性遗传家系的成员中包括女性成员,这可能与合子中正常X染色体的失活或致病基因与其他基因的相互作用有关。

1999年,K erris on等[12]研究了3个眼球震颤的家系,发现遗传方式是伴性不规则显性遗传。

女性携带者的外显率为54%。

女性携带者患病的原因即产生不完全外显率的原因可能是X染色体的失活,与其他基因的作用及在眼肌发育过程中受到外界的影响有关。

在此区域对OA1、CSNB1和CBBM 基因进行连锁分析,显示不连锁,这些结果表明,伴性遗传眼球震颤代表了不同于以上说的3种遗传性眼球震颤的新遗传体(distinct entity)。

多点连锁分析表明:最大LOD值为10179,致病基因定位在Xq262q27,大概7cM,将此基因定位于G AT A172D05和DXS1192分子标记区域间,与DXS1047紧密连锁,而在该区域候选的基因SOX3(313430)和CDR1 (302650),前者SOX3基因定位于Xq262q27区域,后者于CDR1基因定位于Xq27112q2712区域,但是在患者标本中没有检测到这两个基因的突变。

2001年,K erris on等[13]研究了高加索人X连锁遗传先天性眼球震颤,共30位个体,并分别属于多代,利用Xq262q27区域的分子标记对30位个体进行基因分型,然后进行连锁分析并对候选基因进行测序。

结果显示,家系的遗传方式是X连锁遗传,女性携带者具有不完全显性,所有男性患者均无男性子代个体发病。

女性携带者估计基因外显率是29%(6/21),15位患者视力敏锐度为20/20到20/70 (平均值:20/30),临床诊断结果为先天性眼球震颤,在θ=0时,致病基因与DXS8057、DXS8044、DXS1047、DXS1062、DXS8072和DXS8078分子标记的LOD值最大,致病基因定位在分子标记DXS9909和DXS1211之间的5cM区域,从家系成员中选出4位患者,检测候选基因SLC25A14,没有发现突变。

2004年,K erris on等[14]继续对X连锁先天性眼球震颤的候选基因进行了分析,对6例X连锁先天性眼球震颤的家系进行单体型分析,致病基因定位在Xq262q27,对应的分子标记是DXS8078和DXS1211,这两个分子标记之间的距离是12Mb,该区域包括55个候选基因,37个在人脑和视网膜cD2 NA文库中表达,对其中的15个基因进行测序,检测到一个DNA序列的突变,由Pro→Ser,在2个家系中检测到这种突变。

但是,该氨基酸残基对应的DNA 在人和鼠的基因组中不保守,在正常对照人群中该DNA序列的变异是414%,可能的奠基者突变在整个家系出现了单体型共享,同时研究表明,该区域是候选基因所在的区域。

K erris on等在文章的最后认为致病基因迟迟未能找到,原因是候选区域太大,另外,对原发病灶未能研究清楚,认为可能要利用新策略来研究。

1998年,在法国的另一例先天性眼球震颤家系中有12例患者,Cabot等[15]将致病基因定位在X p11142p1113,与分子标记DXS993连锁的最大LOD 值为3120,该基因位于分子标记DXS8015与DXS1003之间的1816cM区域,这与K erris on定位的基因位置不同,推测可能是不同的基因座。

K aplan 对法国的一个眼球震颤家系使用多态性位点对Xq262q28进行排除性分析,结果排除区域为34cM。

2000年,Oetting等[16]对5个先天性眼球震颤家系进行了研究,对其中一个X连锁遗传的家系进行分析,该家系成员的组成复杂:既有男性患者,也有女性患者及肯定的女性携带者。

在连锁分析后,发现只有一个家系的致病基因位于X p11区域,在θ= 0时,连锁分析结果LOD值为2108。

2004年,Zhang等[17]对一个女性完全外显伴性遗传先天性眼球震颤的家系进行研究,研究对象包括22个家族成员,其中9位是患者,选用X染色体上的13个微卫星分子标记进行基因分型,即DXS1001、DXS8098、DXS8009、DXS1047、DXS8072、DXS8041、DXS8033、DXS8094、DXS1062、DXS1192、DXS1232、DXS1227、DXS8043,对家系进行连锁分析后,发现致病基因的候选区域为DXS8033与DXS8043之间的11cM区域。

与K erris on等的研究结果相结合,发现有一段区域为重叠区域,即DXS8033和DXS1211,这样他们把候选区域进一步缩小至位于Xq26132q2711区域的414cM。

对位于该区域的基因SLC9A6和FGF13进行测序,没有发现突变。

引起伴性遗传先天性眼球震颤的致病基因座目前发现了两个,Xq262q27和X p11142p1113,致病基因的候选区域为4～20Mb,在该区域的候选基因太多,所以必须精细定位,才有可能完成致病基因的克隆工作。

伴性遗传先天性眼球震颤在胎儿性别确定后,可以通过胎儿性别选择的方法,达到优生的目的。

2　常染色体遗传先天性眼球震颤我国遗传学会眼科遗传协作组在收集245例先天性眼球震颤家系中,常染色体显性遗传占18127%[4],常染色体隐性遗传占8165%。