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灰区淋巴瘤的临床病理分析

陈定宝,宋秋静,戴　林

摘要:目的　探讨灰区淋巴瘤(greyzonelymphoma,GZL)的

概念、临床及病理组织学特征。方法　应用光镜观察及免疫

组化染色对2例纵隔GZL的病例进行临床病理学分析,同

时复习相关文献。结果　例1组织学形态提示纵隔大B细

胞性淋巴瘤(PMBL),CD20+,但免疫表型呈经典型霍奇金

淋巴瘤(CHL)的特点,表达CD15和CD30;病例2组织学提

示结节硬化型CHL,但免疫表型提示为DLBCL,CD20+,

CD30+。结论　GZL是一种独特类型的淋巴瘤,存在两种

形式,一种是组织学形态提示PMBL,但免疫表型呈CHL的

特点,另一种是组织学提示CHL,但免疫表型提示为弥漫大

B细胞性淋巴瘤(DLBCL)。两种过渡型病变具有连续性,难

以区分CHL和PMBL。

关键词:纵隔淋巴瘤;灰区淋巴瘤;弥漫大B细胞性淋巴瘤;

霍奇金淋巴瘤

中图分类号:R73414 文献标识码:A

文章编号:1001-7399(2009)04-0422-04

弥漫大B细胞性淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma,

DLBCL)是一组较具异质性的肿瘤,根据形态学、生物学和临

床研究将其分为不同的变型和亚组[1]。其中原发性纵隔

(胸腺)大B细胞淋巴瘤[primarymediastinal(thymic)largeB

收稿日期:2009-03-23

作者单位:北京大学人民医院病理科　100044

作者简介:陈定宝,男,硕士,主治医师。Tel:(010)88325577,E2mail:

chendingbao@21cn.comcelllymphoma,PMBL]是纵隔发生的可能来源于胸腺B细胞

的淋巴瘤。近年来,研究发现纵隔可发生一种在临床、形态

学和免疫组化特征均界于经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)和

DLBCL之间的淋巴瘤,称为灰区淋巴瘤(greyzonelympho2

ma,GZL)[1]。本文介绍2例GZL,对其临床表现、组织病理

学及免疫表型进行分析,并探讨其概念、诊断及鉴别诊断。

1　材料与方法

1.1　临床资料　例1,男,20岁,半年前无明显诱因出现发

热,于当地医院就诊,CT发现胸腺占位,穿刺活检考虑恶性

胸腺瘤,行EP化疗1个疗程,效果不明显,改用CAVP方案

化疗7个周期,放疗6600cGy,肿瘤缩小后又增大。为进一

步诊治于2006年7月10日入院,查体:全身浅表淋巴结无

肿大,无肝脾肿大,CT提示前纵隔下部偏右软组织块影。术

中见前纵隔巨大肿物,界限不清,剖面呈鱼肉样外观。临床

诊断:胸腺癌?术中取小块组织行冷冻检查。冷冻病理报告

胸腺瘤可能性大。遂行肿物切除术。

例2,女,38岁,自觉乏力4个月,胸闷、憋气10天于

2008年12月23日入院。无发热,无浅表淋巴结肿大,外周

血淋巴细胞为16%。CT检查发现前纵隔巨大占位,直径约

10cm。临床诊断:右前纵隔占位,性质待查。术中见肿物位

于右前纵隔,包绕并压迫上腔静脉。取小块组织送冷冻,冰

冻报告:考虑淋巴瘤可能性大。

1.2　方法　复习2例病例的临床病史及病理资料。标本经

10%福尔马林固定,石蜡包埋,常规切片,HE染色。免疫组

化染色采用EnVision两步法,一抗为CD45、CD20、CD79a、・224・临床与实验病理学杂志　JClinExpPathol　2009Aug;25(4)

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.netCD3、CD45RO、CD15、CD30、ALK、EBV(LMP21)。其中

CD20、CD79a、CD3、CD45RO购自Dako公司,其余抗体及试

剂盒均购自北京中杉金桥生物公司。

2　结果

2.1　眼观　例1:术中冷冻:灰白软组织,111cm×018cm×

016cm,质韧,全部送检。手术标本:灰白碎组织,9cm×7

cm×415cm,部分包膜,切面灰白质韧,细腻,部分区域可见

脂肪组织,与肿瘤成分界限不清。例2:灰白不整形组织,

115cm×1cm×015cm,质硬。

2.2　镜检　例1:肿瘤细胞成分复杂,部分区域为弥漫性中

等偏大的细胞,细胞圆形,可见核仁,部分区域可见HRS

(Hodgkin/Reed2Sternberg)样细胞(图1),具有炎症细胞和纤维化的背景,部分区域可见以上2种成分混合存在(图2),

可见坏死灶。病例2:纤维组织增生背景中可见呈结节状分

布的淋巴组织,小淋巴细胞背景中可见多量大的淋巴细胞,

核仁明显,可见HRS样细胞(部分呈陷窝细胞样)及干尸细

胞(图3,4),可见坏死灶。呈结节硬化型经典型霍奇金淋巴

瘤(nodularsclerosisclassicalHodkin’slymphoma,NSCHL)样

表现。

2.3　免疫组化染色　例1:弥漫性大细胞CD20(图5)、

CD79a(+)、CD3、CD45RO、ALK(-),CD30部分细胞(+)

(图6a);HRS样细胞CD15(+)(图6b),EBV(LMP1)(+)。

例2:结节状分布的大细胞CD20(图7)、

CD79a、CD30(+)

(图8),CD15、CD3、CD45RO(-);CD68背景细胞(+),

CD10、bcl26、MUM1(-),PAX5+,EBV(LMP1)(-)。

图6a　病例1,肿瘤细胞胞膜或高尔基区CD30阳性 图6b　病例1,肿瘤细胞胞膜或高尔基区CD15阳性 图7　病例2,肿瘤细胞胞膜

CD20阳性 图8　病例2,肿瘤细胞胞膜或高尔基区CD30阳性 图1　病例1,肿瘤细胞成分复杂,可见弥漫性中等偏大的细胞,细胞圆

形,可见核仁,可见HRS(Hodgkin/Reed2Sternberg)样细胞 图2　病例1,图1高倍镜观 图3　病例2,可见多量大的淋巴细胞,散在分布

多量HRS样细胞 图4　病例2,小淋巴细胞背景中可见多量大的淋巴细胞,可见HRS样细胞(部分呈陷窝细胞样) 图5　病例1,肿瘤

细胞胞膜CD20阳性・324・临床与实验病理学杂志　JClinExpPathol　2009Aug;25(4)

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 病理诊断:大B细胞性淋巴瘤,特征界于DLBCL和经典

型霍奇金淋巴瘤之间(灰区淋巴瘤)。

3　讨论

1998年,欧美12位血液病理学专家在“霍奇金病及相

关疾病专题讨论会”的论文汇编中,首次提出了“GZL”的概

念,用于指HL模糊的病例,会议上讨论的纵隔GZL疾病类

型显示PMBL和NSCHL的特征[2]。2004年,WHO首次在

肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤的病理学和遗传学中引用了GZL

的概念[3]。指肿瘤显示界于CHL和大细胞NHL之间的特

征,不能明确归类为CHL或NHL。在2008年新版WHO淋

巴造血系统肿瘤分类中正式引用了GZL,并做了详细的阐

述[1]。

3.1　临床特点　GZL最常见于年轻男性,通常在20～40

岁。但也可发生于其他年龄。最常见于前上纵隔,表现为大

的肿物,可累及锁骨上淋巴结[4]。很少累及外周淋巴结,可

直接侵犯肺,播散至肝、脾和骨髓。当肿物巨大时,常可伴有

上腔静脉综合征或呼吸困难。本组例2伴有上腔静脉综合

征。

3.2　病理学特点　肿瘤一般位于弥漫性纤维间质中,呈融

合性、片状生长,细胞呈多形性。一些病例中可见灶状纤维

条带。细胞比典型的PMBL细胞大,具有更多的多形性,可

见中心母细胞样细胞。主要浸润成分中的多形性细胞类似

于陷窝细胞(lacunarcell)或霍奇金细胞。典型的特征是细

胞学表现多样,不同的区域细胞形态多样,有的区域极其类

似于CHL,而其他区域则更象DLBCL。常常伴有少量炎细

胞浸润,可见散在的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞。

坏死常见,但与CHL不同,坏死区域缺乏中性粒细胞浸

润[1]。

免疫表型:肿瘤细胞典型地表达CD45,常常表达CD20、

CD79a、CD15、CD30以及转录因子PAX5、OCT22、BOB.1,不

表达胞质Ig和ALK,不同程度地表达bcl26,而CD10常常阴

性;背景淋巴细胞主要为CD3+、CD4+细胞[1]。

Traverse2Glehen等[4]对21例GZL和15例复合性淋巴

瘤(compositelymphoma,CL)进行了对比研究,其中CL具有

明确的2种成分,即NSCHL和PMBL。结果表明21例GZL

均>20岁,表现为纵隔巨大肿物。11例GZL形态学类似于

NSCHL,但具有不寻常的特征,包括大量单核细胞,炎细胞背

景减少,缺乏CHL表型,CD20强阳性(11/11);10例GZL形

态学为PMBL,但混合有HRS细胞和陷窝细胞,CD20阴性

(3/10)或表达弱(7/10),其中7例CD15+。与CHL相比,

GZL对于B细胞转录因子PAX5、Oct2和BOB.1的表达更类

似于PMBL。7/10例GZL表达MAL,而6/7例CL表达

MAL。2例CL显示IgH基因重排,证实CHL和PMBL两种

成分之间存在克隆相关性。同一个患者发生的CL和异时

性淋巴瘤以及GZL存在过渡性形态学及表型均证实CHL和

PMBL具有相关性。作者提出纵隔CHL和PMBL在形态学

和免疫表型方面存在着过渡,二者之间可能具有某种联系;GZL存在两种形式,一种是组织学形态提示PMBL,但免疫

表型呈CHL的特点,表达CD15和CD30,CD20表达弱或阴

性,另一种是组织学更象CHL,但免疫表型提示为DLBCL。

但应该强调这两种过渡型病变是连续性的,难以区分CHL

和PMBL。本组例1相当于第一种情况,第2例相当于第二

种情况。

对于GZL的遗传学研究较少,有研究表明异时性CHL

和DLBCL之间具有克隆相关性[4]。应用基因表达谱对DL2

BCL的异质性进行了研究[5～7],认识到PMBL为DLBCL的

第三种分子学独特亚型,不同于生发中心B细胞样(germinal

centerBcell2like,GBC)和活化的B细胞样(activatedBcell2

like,ABC)亚型。与其他DLBCL亚型相比,PMBL的基因印

迹表达谱与CHL的关系更为密切。因此,认为PMBL和

NSCHL可能是相关肿瘤延续性的两端,GZL为其中间部分。

3.3　诊断及鉴别诊断　PMBL常发生于年轻女性,形态学

为弥漫性中等至大细胞浸润,可见多形性细胞及多核细胞,

常伴有纤维组织分隔。免疫组化显示肿瘤细胞表达CD19、

CD20、CD79a,但不表达Ig,CD30可呈弱阳性,可表达CD15、

MUM1、CD23和MAL[1]。

NSCHL呈结节状生长,结节之间为胶原带分隔,细胞成

分复杂,可见数量不等的HRS细胞(陷窝细胞),小淋巴细胞

及非肿瘤性炎细胞混合,可伴有坏死及组织细胞反应。免疫

组化显示HRS细胞CD15+、CD30+[1]。

在形态学类似NSCHL的病例,CD20及其他B细胞标记

物呈一致强阳性,而CD15阴性,则倾向于诊断GZL。在类

似于PMBL的病例,可见HRS样细胞,CD20+/-、CD15+、

CD30+、EBV+也倾向于诊断GZL。明确为CHL和PMBL

组合的复合性淋巴瘤,可同时或异时发生,任何一种肿瘤均

可首先出现,但最初为CHL而以PMBL复发者更为常见[1]。

GZL应与胸腺瘤鉴别,GZL可出现上皮样大细胞,散在

或片状分布,易误诊为恶性胸腺瘤。本文第1例在外院被误

诊为恶性胸腺瘤并进行了多次化疗与放疗,效果不明显。我

院术中诊断时也考虑胸腺瘤,说明其形态学的复杂性。GZL

还应与CL鉴别,CL为两种类型明确的PMBL与CHL组合,

而GZL则是形态学和免疫表型界于二者之间的淋巴瘤。

3.4　治疗及预后　与CHL和PMBL相比,GZL常常具有更

具侵袭性的临床过程,预后较差。尚没有统一的治疗方案,

但有些研究表明应用于侵袭性DLBCL的治疗方案对GZL有

效,还可以应用R2CHOP方案或辅以放疗,MACOP2B、DICE

或ABVD方案[4,8,9]。

病例1确诊为灰区淋巴瘤后,行异环磷酰胺、VP、强的

松化疗6个月,病情好转。10个月后复查CT发现左侧纵隔

肿物,双肺多发新病灶,考虑淋巴瘤复发伴双肺多发转移,行

万珂+CHOP化疗4次,肿物明显缩小,肿大淋巴结缩小,但

出现下肢肌肉酸痛并随化疗而加重,之后建议减量仍用万珂

+CHOP化疗。随访13个月,患者仍健在,一般状况良好。

3.5　问题与展望　关于GZL的概念还有争议。Stein等[10]

认为GZL是cHL与其他形态学和免疫表型相关病变之间的・424・临床与实验病理学杂志　JClinExpPathol　2009Aug;25(4)