长期低免疫状态是大部分脓毒症患者的死亡原因

大多数脓毒症患者是
同时患有多种疾病的
老年人，其炎症反应 特点是高炎反应阶段
减弱或缺失，并迅速
发展为免疫受损状态， 多死于院内感染和病 毒激活。
图示：脓毒症患者可能的炎症反应类型
Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis 2013;13: 260–68
备注：mHLA-DR<30%提示免疫麻痹11
多项研究显示日达仙®能改善脓毒症患者的生 存率
研究
42名严重脓毒症患者
结论
• • 28天累计生存率显著高于安慰剂组(18/21 vs. 12/21; p < 0.01) 缩短机械通气时间、抗生素使用时间和ICU住院时间
参考文献
Chen 2007
24 名重症急性胰腺炎患者
-0.7(-1.5-0)
mHLA一DR（%） 58.2(38.8-77.6) 51.8(32.5-71.2) 第0天 62.2(42.8-81.6) 59-8(40．4-79.2) 第3天 69.4（50.0-88.8）68.9（49.5-88.2) 第7天 4.1（1.4-6.7）b 8.0(5.4-10.5)b △第3天* 11.2（7.8-14.7）b 17.0(13.7-20.3)b △第7天* CD4+／CD8+ 2,4(2.0-2.9） 2.5(2.0-2.9) 第0天 2.7(2.2-3.1) 2.7(2.3-3.2) 第3天 2.4(2.0-2.9) 2.5(2.1-3.0) 第7天 0.2(0-0.5) 0.3(0-0.5) △第3天* 0（-0.3-0.3） 0.1（-0.2-0.4) △第7天* a △第3天和△第7天是与第O天比较，第3天和第7天值的变化， P＜0.05；b P＜0.01 CD：分化抗原；CI：可信区间；mHLA一DR：单核细胞人类白细胞抗原DR;SOFA：序贯器官功能衰竭评分 Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8
经验性抗生素治疗
适当 不足 无法评估
mHLA一DR(%)
中值(IQR)
mHLA一DR组
＜30%（n,%) ≥30%-＜45%（n,%) ≥45-＜85%（n,%) ≥85%（n,%)
CD ／CD8+
中值(IQR) *：患者感染部位不止一处；mHLA-DR：单核细胞人类白细胞抗原-DR; IQR：四分位距；CD：分化抗原
日达仙® 在严重脓毒症患者中的应用

作用机制

临床应用
日达仙®具有多效性免疫调节作用
日达仙（胸腺肽ɑ1）具备多效性免疫调节作用
日达仙作用于树突状细胞（DCs）和前体T 细胞上的 TLR9 和 TLR2，刺激细胞内信 号传导通路，并导致： 增加自然杀伤细胞（NK）活性


辅助性T细胞（Th 或 CD4+）向 Th1 亚型转化 增加 Th1 型细胞因子如 IL-2和 IFN-γ的表达
P值
0.46 0.8 0.58 0.25 0.8 0.1
66.4士12.6 170 (94.4%) 48 (26.7%) 113 (62.8%) 69 (38.3%) 39 (21.7%) 32(17.8%) 75(41.7%) 45(25.0%) 18(10.0%) 10(5.6%) 21.6 ± 7.7 22.3 ± 6.7 2.6 ± 1.0 0.8 ± 1.1 1.4 ± 1.6 0.6 ± 0.9 1.3 ± 1.4 1.0 ± 1.3 28.0 (15.0-48.0)
腹部
泌尿道 血培养阳性 其他
133(73.9%） 48(26.7%) 5(2.8%) 10(5.6%) 18(10.0%)
病原菌结果
单纯革兰氏阴性菌
单纯革兰氏阳性菌 单纯真菌 混合 培养阴性
47(26.1%) 15(8.3%) 22(12.2%) 57(31.7%) 39(21.7%)
136（75.6%) 34(18.9%) 10(5.6%) 58.0(33.9-83.0) 36(20.3%) 29(16.4%) 70(39.6%) 42(23.7%) 1.95(1.18-3.30)
MODS、MSOF
脓毒症炎症反应及特异性免疫功能下降同时存在
脓毒症
化学物质：自由基、蛋白酶 物理损伤：机械、热力 抗 体 补 体
MO
NK
C死 炎症反应
颗粒酶
FasL
非细胞膜损伤
细胞凋亡
特异性免疫功能下降
1. Oberholzer et al. Apoptosis in sepsis: a new target for therapeutic exploration. FASEB J. 15:879-892 (2001)
18.0(15.0-21.0)
0.077
5.0(0.3-10.7)
10.0(6.8-15.0)
0.235
*：在28天试验期中患者存活且不使用机械通气及ICU的住院天数 CI可信区间；IQR：四分位距
Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8
研究结果：胸腺肽a1组患者入选试验后的存 活时间长于对照组
胸腺肽al组（n=181)
47(26.0%) 52(28.7%) 35(19.3%)
P值
0.062 0.032 0.098
中值(IQR)
无通气天数* 中值（95%CI） 非ICU住院天数* 中值（95%CI）
10.5(5.0-20.5)
11.0(7.0-20.0)
0.254
13.0(7.0-18.0)
日达仙®在严重脓毒症患者中的应用
脓毒症免疫机制 脓毒症的免疫机制
免疫反应紊乱在脓毒症发病过程中起关键作用
感染 局部炎症
失控的全身炎症反应可造 成免疫紊乱
全身炎症
免疫反应紊乱 凝血紊乱
适度反应
免疫紊乱导致严重脓毒症 、DIC，脓毒性休克，甚至 MODS、MSOF
痊愈
严重脓毒症、DIC、脓毒性休克
基线特征：两组患者感染部位、病原菌以及抗生素治 疗方面无差异，Ta1组患者的mHLA-DR水平更低
表2两个试验组的基线特征 对照组（n=180) 感染部位*
肺部
Tαl组(n=181)
136(75.10%） 51(28.2%) 2(1.1%) 11(6.1%) 16(8.8%)
P值
0.79 0.75 0.28 0.83 0.71 0.99
51(28.2%) 14(7.7%) 21(11.6%) 56(30.9%) 39(21.6%)
0.093 133(73.50%) 37(20.4%) 11(6.1%) 47.1(26.4-71.1) 50(27.6%) 32(17.7%) 71(39.2%) 28(15.5%) 1.87(1.1-3.22) 0.64 0.02
名患者不符合入组条件， 共对361名患者进行了随访
Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8
研究设计
干预组（n=181例）： Tα1（日达仙®） + 传统治疗 第1-5天，Tα1 1.6mg，SC，Q12H； 第6-7天， Tα1 1.6mg，SC，QD
P=0.014
60 50
P<0.01
P<0.01
50.5 40 30 Ta1组 对照组
Inflammation, Vol. 34, No. 3, June 2010
HLA-DR %
表 达
10
入院
0
ICU住院时间（天）

TA1组更迅速提高HLA-DR表达（第8天），组间差异有显著性（P<0.01) TA1组第28天mHLA-DR水平显著提高（p=0.002）；常规治疗组无统计学差异（P=0.147） TA组患者ICU住院时间较对照组显著缩短(P=0.014)
• •
降低28天感染发生率 (p = 0.012) 降低脓毒症的发生率 (p = 0.036)
Wang 2010
•
•
缩短ICU住院时间 (p = 0.014)
降低需要手术的患者比率(p = 0.036)
361 名严重脓毒症患者
•
• •
降低28天死亡率(26% vs. 35%; p = 0.062 or 0.049） Wu 2013 降低死亡风险(0.74) 提高m-HLA-DR表达水平
秩和检验
Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8
研究结果：胸腺肽a1组患者mHLA-DR改善 较对照组更显著
SOFA和实验室测量指标的动态变化
方法 SOFA评分 第0天 第3天 第7天
△第3天*
△第7天*
对照组 平均值（95％CI）
胸腺肽αl组 平均值（95%Cl)
基线功能障碍的器官数目
1 2 3 4 5
0.97
急性生理和慢性健康Ⅱ评分 序贯器官功能衰竭评分
呼吸系统 凝血 心血管系统
0.35 0.65 0.22 0.17 0.4 0.38 0.69 0.85 0.003
肝脏
神经系统 肾脏系统
首个器官功能障碍至入选试验的平均时间
Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8
5
免疫治疗-脓毒症治疗的重要方法
免 疫 功 能 （ 单 位 ）

免疫治疗可增强脓 毒症患者的免疫功 能，改善生存。