1 HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识 肝细胞癌抗病毒治疗专家组* （*成员单位：中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组、放射学分会介入学组、超声医学分会介入学组、肿瘤学分会肝癌学组、器官移植学分会肝移植学组；中国抗癌协会肝癌专业委员会、临床肿瘤学协作专业委员会、肿瘤介入学专业委员会） （2014年3月29日）

一、前言 乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在肝细胞癌（HCC）的发生发展中起重要作用。我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《原发性肝癌诊疗规范（2011版）》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性，《丙型肝炎防治指南（2004版）》也注意到抗病毒治疗可延缓HCC的发生。目前国内外对肝癌抗病毒治疗的具体实施和评价尚无统一认识。有鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了三次专题讨论会，系统收集分析了现有HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献，回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用进展，依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料，综合部分专家的意见，按照循证医学证据分级的GRADE系统（表1）进行细化和补充，针对这些患者抗病毒治疗的应用推出了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》[1]，供国内专家讨论、修改和补充。2013年1月在吴孟超院士和汤钊猷院士的直接参与和指导下，经由中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组、放射学分会介入学组、超声医学分会介入学组以及中国抗癌协会肝癌专业委员会、临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO, 现名中国临床肿瘤学会）、肿瘤介入学专业委员会等学组/专业委员会（其后中华医学会肿瘤学分会肝癌学组和器官移植学分会肝移植学组又相继参加）的专家共同讨论，在《专家建议》基础上进一步深入交流，经多次修改补充，形成了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》（下文简述为《专家共识》），以期为临床应用抗病毒治疗提供指导性意见，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施。

表1 循证医学证据分级的GRADE系统 分类 描述 1 有证据认为特定诊断措施、治疗方法是有效的、可行的、可获益的 2 2a 2b

对于诊断评估、治疗方案的可行性/有效性的临床证据相互冲突，或存在分歧 目前证据倾向支持诊断评估、治疗方案的可行性/有效性 目前证据不倾向支持诊断评估、治疗方案的可行性/有效性 3 有证据认为特定诊断措施、治疗方法是无效的且不可获益的，甚至在某些情况下是有害的 2

证据水平 描述 A 数据来自多个随机临床试验（RCT）或荟萃分析 B 数据来自单个随机临床试验（RCT）或非随机研究 C 专家共识、病例报告或标准处置方案

HBV和（或）HCV持续感染是HCC发生、发展和复发的重要危险因素，更是HCC患者死亡的危险因素，因此降低HBV/HCV复制水平是防治HBV/HCV相关性HCC的关键手段之一[2~4]。抑制病毒复制可减轻肝脏炎症活动、逆转肝纤维化[5]，减少终末期肝病事件的发生，降低HCC的发生率，有助于提高HBV/HCV相关性HCC患者的总体生存率。

推荐意见１：HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标是：在针对HCC的综合治疗基础上，通过抗病毒治疗将HBV/HCV的复制抑制至最低水平，旨在减少HCC

的复发，减少HBV/HCV的再激活，控制疾病进展，改善生命质量，延长生存期（1，A）；抗病毒治疗可改善肝脏功能，减少终末期肝病事件的发生，为HCC的综合治疗创造条件（1，B）。

二、HBV/HCV相关性HCC的二级预防 HBV慢性感染是HCC发生的主要病原之一。台湾大样本自然史研究显示慢性乙型肝炎（CHB）患者HCC发生率为403~470/105[6, 7]。导致HBV相关性HCC发生的病毒学因素有：HBV DNA水平、HBeAg持续阳性时间、病毒基因型、C区启动子变异、X基因变异等[2]。HBV相关性肝硬化患者HCC发生率高达820~2247/105[8]。 HCV感染与HCC发生密切相关。目前世界上约有1.3~2.1亿HCV慢性感染者，慢性丙型肝炎（CHC）患者中约10%~40%进展到肝硬化，1%~5%进展为HCC。HCV慢性感染者发生HCC的风险比是普通人群的15~20倍，HCV感染者在30年随访中HCC发生率为1%~3%[2]。中国HCC患者抗-HCV阳性率约为4%~10%，HCV相关性肝硬化患者每年HCC发生率为1%~4%。HCC发生相关的HCV病毒学因素为：血清HCV RNA阳性和病毒基因型（HCV 1b）。现有证据表明任何水平的血清HCV RNA阳性都是HCC发生的重要危险因素，清除HCV可降低HCC发生率[2]。 已有充分证据表明抗病毒治疗可减少CHB和CHC患者发生HCC的风险[9.10]。多个临床指南均将抗病毒治疗作为防治HBV/HCV相关性HCC发生的重要手段[4, 11~18]。因而可将抗病毒治疗作为防治HBV/HCV相关性HCC发生的二级预防措施。

推荐意见2: 对HBV、HCV慢性感染者按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》或《丙型肝炎防治指南（2004版）》选择治疗方案予以抗病毒治疗是防治HBV/HCV相关性HCC

发生的重要的二级预防措施（1，A）。 3

三、HBV相关性HCC患者抗病毒治疗 应用于HBV相关性HCC的抗病毒药物有两类：干扰素α（IFN α）和核苷（酸）类似物（NAs）。 目前抗HBV治疗的NAs包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）。替诺福韦酯（TDF）新近已获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市应用于抗HBV治疗。随机对照临床研究(RCT)表明应用NAs可提高HBV相关性HCC患者的生存率。Koda等的HBV相关HCC小样本RCT研究提示LAM治疗组平均Child-Pugh评分较对照组显著改善（P=0.023），累积生存率较对照组显著增高（P=0.02），但两组间累积无复发生存率无差异[19]。Koda等还发现39.3%的患者应用LAM期间出现耐药变异，因而建议应优先选择强效高耐药屏障的药物[19]。荟萃分析提示HBV相关性HCC患者应用NAs可降低复发率和病死率。Wong等收集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs。结果发现NAs组HCC复发率（55%）低于对照组（58%）（P=0.04），OR为0.59（95% CI 0.35~0.97）；就总体病死率而言，NAs组（38%）明显低于对照组（42%）（P<0.001），OR为0.27（95% CI 0.14~0.50）。就抗病毒效果而言，NAs组治疗1年时HBV DNA阴转率为87%~100%，治疗2年时HBeAg血清学转换率为22%~73%。服用LAM患者出现耐药的比例为14%~39%，出现病毒学突破的患者可加用ADV或换用ETV予以控制[20]。Wu等2012年报告了HBV相关性HCC根治术后NAs

应用的大样本队列研究。研究组收集了2003年至2010年台湾地区诊断为HCC的100 938例患者，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术治疗，518例术后予以NAs治疗（平均治疗时间1.45年），对照组4051例未予NAs。经过随访观察，NAs组HCC复发率为20.5%，对照组为43.6%（P<0.001）；NAs组总体病死率为10.6%，对照组为28.3%（P<0.001）。该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P<0.001）；6年总体病死率NAs组为29.0%，对照组为42.4%（P<0.001）。Cox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立影响因素（HR, 0.67; 95% CI, 0.55-0.81; P<0.001）[21]。Li等病例对照研究HBV相关性HCC根治术后予以NAs治疗观察残肝体

积，术后6个月NAs组（43例）残肝体积增量为78.0±40.1 cm3/m2，对照组（36例）为35.8±56.0 cm3/m2 (P=0.009)，提示应用NAs有助于残肝体积增加，提高序贯治疗的耐受性，改善总体预后[22]。Jang等将经皮肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗的患者随机分组，治疗组给予LAM治疗。结果发现对照组（37例）有11例（29.7%）术后出现HBV活跃复制导致的肝脏炎症反应，而LAM组（36例）仅有1例（2.8%）出现肝炎活动（P=0.002）。该研究认为LAM可降低患者因TACE后炎症反应诱发肝衰竭的风险[23]。Xia等的研究表明对小肝癌经皮射频消融（RFA）治疗后，HBV DNA高载量组（≥105拷贝/ml）的1、3、5年无瘤生存率分别为86.8%、41.2%和22.8%，累积总体生存率分别为88.5%、64.3%和32.2%，而低载量组（<105拷贝/ml）的1、3、5年无瘤生存率则为96.4%、65.8% 4

和36.7%，累积生存率分别为90.9%、66.7%和21.7%。提示高病毒载量影响肝癌根治性治疗后的复发，但不影响总体生存率[24]。 IFN α对预防HCC根治性治疗后的复发有一定的作用。Sun等RCT研究选择HCC根治术后的患者，IFN α组治疗18个月的复发率为36.4%，而对照组为49.2%（P=0.0485）；停用IFN α后随访18个月，IFN α组复发率为32.9%，对照组为23.2%（P=0.2292）[25]。Lo等RCT研究，将相同TNM分期的HCC患者在切除术后随机分为IFN α组和对照组，治疗方案为IFN α-2b，10 MIU/m2，tiw，疗程16周。5年随访结

束时，治疗组20%（8/40）的患者死亡或肝移植，对照组为33%（13/40）；1、3、5年的生存率IFN α组分别为97%、79%和79%，对照组分别为85%、70%和61%，两组间无统计学差异（P=0.137）；但对于TNM分期III/IV A患者，IFN α组1、3和5年生存率分别为95%、68%和68%，对照组分别为68%、47%和24%，两组有统计学差异（P=0.038）[26]。因此，HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN α可降低HCC的复发率，有助于提高患者的生存率。 HBV相关性HCC复发的主要病毒学因素为高病毒载量和HBeAg阳性[27~29]。有研究

探讨了抗病毒治疗的综合作用。Kim等回顾了12年（1999年4月~2011年4月）1305例HCC患者首选RFA治疗的效果，该组患者共有1502个病灶，病灶平均大小为2.2 cm（0.5~4.9 cm），其中206例经肝穿刺活检证实。1077例（82.5%）患者有肝硬化背景，912例（69.6%）为HBV感染者，233例（17.8%）为HCV感染者。1305例患者中1283例完成RFA并存活30天以上，其中795例（62.0%）出现复发。复发者中原病灶进展者154例（19.4%），肝内远处复发者535例（67.3%）。经过多种治疗方案，245例未再复发，509例（67.5%）出现2次以上的复发，344例出现3次以上复发。多因素分析提示年龄大、Child-Pugh B级、RFA治疗后未应用抗病毒治疗和RFA治疗前即存在肝外转移是生存率低下的主要危险因素。该研究提示即便是在巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0或A期的HCC患者经过RFA局部治疗，仍应予以抗病毒治疗，以减少HCC复发，提高生存率[30]。 HBV相关性HCC部分患者检测HBV DNA为阴性者应防范HBV再激活。其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA（ccc DNA）的持续存在[31]。20世纪90年代的国外数据提示HBV相关性HCC患者根治术后HBV再激活的发生率约为2%，国内小样本报道HBV再激活比率为14.3%。HBV相关性HCC患者TACE后HBV再激活率较高，约为15%~30%[32]。Jang等报告TACE后HBV再激活率为33.7%[33]。Lao等回顾性调查一