中药抗肿瘤作用机制的研究进展 作者：陈剑锋 作者单位：哈尔滨商业大学药学院07制药5班 【摘要】 中药在抗肿瘤方面显示出了明显的优势，其机理主要包括：抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤血管生长、抗氧化作用、逆转肿瘤细胞多药耐药和增强机体免疫力。目前由于缺乏对中药药效物质的微观分析和作用规律的科学认识，势必影响中药的进一步应用，所以，对中草药抗肿瘤作用及其机理，还需要进行更为深入的研究。 【关键词】 中药;抗肿瘤;机制 目前，肿瘤仍是危害人类生命和健康最严重的一类疾病，其死亡率仅次于心脑血管疾病，而且呈上升的态势。但化学抗肿瘤药物毒副作用大、长期应用易产生耐药性。所以中药抗肿瘤药物就在这方面显出其优势来，为此，中外学者对其产生浓厚兴趣，并就中药抗肿瘤作用机理进行深入研究。
1 抑制肿瘤细胞增殖 中药抑制肿瘤细胞增殖是通过抑制肿瘤细胞端粒酶活性和作用于肿瘤细胞周期蛋白(cyclin)、周期蛋白依赖性激酶(CDK)和CDK抑制子(CDKI)以及抑制PCNA的阳性表达率，进而抑制肿瘤的生长这三个途径来完成的。端粒酶的活性表达与肿瘤的发生、发展有密切的相关性，因而抑制端粒酶活性研究必将成为肿瘤治疗的热点。而某些癌细胞则是在某些机制作用下，启动端粒酶表达而使染色体端粒稳定地维持在一定长度，不随DNA复制而变短，从而使癌细胞得以持续增殖，获得永生化。张玲等[1]研究了淫羊藿苷(ICA)对HL-60细胞端粒酶活性的作用及其机制。结果显示，ICA显著抑制HL-60细胞端粒酶活性，且端粒酶活性随时间延长不断减弱，并与细胞表面分化抗原CDllb表达率呈负相关;同时ICA能上调p21、下c—myc mRNA和蛋白表达水平。研究表明苦参碱作用后的肝癌HepG2细胞其Gl期正调控因子CyclinD1表达下调，而CDKI中的功能亚基p21，p16和p27表达增强[2]，提示苦参碱的抗增殖作用与细胞周期蛋白、CDK，CDKI中各亚基的表达增强或抑制有关。石灵春[3]等人研究结果显示：小鼠HepA肝癌模型莪术油治疗组的瘤重、PCNA标记指数、cyclinD1标记指数均低于生理盐水组(P<0.01)。莪术油可能是通过抑制PCNA的阳性表达，下调cyclinD1的表达，抑制细胞增殖，进而达到临床抑瘤目的。
2 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡(Apoptosis)又称为程序性细胞死亡，其特征是使膜保持完整性，而核染色质固缩，内源性内切酶激活，将染色质DNA降解成寡聚核小体，电泳带谱特征表现为呈梯状带。与细胞死亡有本质区别，在肿瘤发生发展以及肿瘤治疗中起重要作用，诱导肿瘤细胞凋亡可能是许多药物杀伤肿瘤的机理之一。Kuo等[4]用白藜芦醇处理p53表达阳性的HepG2细胞和p53表达阴性的Hep3B细胞，只观察到前者发生凋亡，提示可能是通过p53途径诱导凋亡的。Lwashita K等[5]研究发现紫柳花素(butein)能够诱导B16小鼠黑色素瘤4A5细胞凋亡，其诱导途径是下调bcl-2基因的表达，促进Bax基因表达。姜黄素通过激活HL60细胞线粒体途径caspase28、caspase23、CytC、PARP降解和BTD断裂诱导凋亡[6]。 3 诱导肿瘤细胞分化 恶性肿瘤细胞在形态和功能方面都类似于未分化的胚胎细胞，没有终末分化细胞的性状，对细胞内正常的分化调节机制缺乏反应。诱导肿瘤细胞分化即肿瘤细胞在药物的作用下发生分化，向正常细胞方向改变，丧失恶性增殖能力，从而达到抑制肿瘤的目的。自1971年Friend等发现二甲亚砜可诱导小鼠红白血病细胞系分化并合成了血红蛋白以来，相继发现了许多具有诱导分化作用的药物。国内以三氧化二砷用于诱导分化急性早幼粒细胞白血病细胞的研究取得了瞩目的成果。张永清等[7]以2%浓度苦参碱诱导白血病细胞株K562细胞7天后观察细胞形态学、细胞化学及细胞谱系特征性标记变化，通过相关指标检测发现苦参碱可诱导K562细胞向髓系非单核巨噬细胞系方向分化。研究还发现，丹参酮ⅡA能调节细胞分化相关基因c2myc、Bcl22表达下降，p53及c2fos表达升高;作用于细胞周期，减少S期细胞数目，抑制DNA合成，从而促进NB4细胞分化，降低其增殖能力[8]。梁永红等[9]从板蓝根中提取的化合物板蓝根二酮B具有抗肿瘤活性成分，集落形成试验后表明其具有逆转肿瘤细胞向正常细胞转化的能力。
4 抑制肿瘤血管生长 肿瘤血管是肿瘤生长、转移的重要因素之一，肿瘤血管不仅为肿瘤本身提供充足的营养，而且可以提供肿瘤向远处播散的条件，导致肿瘤的恶性生长与复发、转移。研究表明，肿瘤中微血管数量与进入循环的肿瘤细胞数相关;另外，由于肿瘤新生血管的基底膜呈碎片状，易于渗漏，与成熟血管相比更易被肿瘤细胞穿透而发生转移。因此，抑制肿瘤血管生成对有效地抑制肿瘤转移有重要的作用。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，选择性降解血管基底膜和细胞外间质，内皮细胞分裂、游走和增殖是其中关键部分，这些过程受血管生成诱导剂和抑制剂调节。贾英杰等[10]以白花蛇舌草、蜂房、姜黄、大黄等中药组成复方提取液，作用于鸡胚绒毛尿囊膜模型及家兔角膜移植瘤后，发现其血管生成明显减少甚至消失，并能抑制荷瘤小鼠肿瘤生长、降低血管密度、促进肿瘤血管内皮细胞凋亡。唐春兰等[11]研究发现中药姜黄的主要单体成分姜黄素Ⅲ可通过抑制血管内皮生长因子的分泌和表达，从自分泌与旁分泌两种途径抑制人肺腺癌细胞A549裸鼠移植瘤血管生成。王心华等[12]研究显示大黄素150与300μg/egg对鸡胚的血管生成抑制率分别为37.6%和63.2%。雷公藤甲素通过干预PAs/纤溶酶系统，降低内皮细胞尿激酶型纤溶酶原激活物的表达，达到抑制血管内皮细胞增殖及血管生成的作用[13]。
5 抗氧化作用 抗氧化作用很多中药既有抗氧化作用，同时也有抗肿瘤作用，这说明抗氧化作用与抗肿瘤作用关系密切。为解释这一现象，有人认为肿瘤细胞产生大量自由基和其他活性氧(ROS)能使细胞增殖减慢，这就会干扰抗肿瘤药的细胞毒作用。因为抗肿瘤药的细胞毒作用依赖于细胞快速增殖，抗氧化剂清除ROS而增加化疗药的抗肿瘤作用。陈长瑞等人[14]实验结果表明，从粉背南蛇藤中分离出的扁蒴藤索在体外对HL-60细胞的生长有明显抑制作用。扁蒴藤素完全抑制Fe2+-AA诱导的MDA生成，并对组织匀浆自发性产生的MDA也有抑制作用。说明扁蒴藤素既有抗氧化作用，也有抗肿瘤作用。多糖抗肿瘤作用与其抑制肿瘤组织中的SOD活力有着明显的关系[15]。羊栖菜多糖能减少L615小鼠全血和肝脾中脂质过氧化物的含量而增加SOD、CAT的活性，抑制肿瘤生长[16]。
6 逆转多药耐药 临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，大多数肿瘤患者的死因与耐药直接或间接相关。肿瘤耐药多为多药耐药(MDR)，也有单药耐药，产生的可能原因是药物代谢障碍、DNA修复机制障碍、DNA多聚酶活性改变等。逆转MDR成为肿瘤治疗亟待解决的问题。迄今筛选出的多类耐药调变剂(Resistance modifier，RM)本身具有一定毒性，从中药中筛选RM具有广阔前景。川芎嗪能显著增加具阿霉素耐受性的K562(K562/2ADM)对阿霉素的敏感性[17]。
7 提高免疫功能 机体的免疫系统具有限制肿瘤细胞生长能力。通过生物反应调节剂(Biological response modifier，BRM)改变宿主对肿瘤的生物反应，起到治疗作用的生物治疗受人瞩目。中药增强机体免疫功能是其抗肿瘤的主要机制之一，不仅能激活T细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)、杀伤性T细胞(CTL)、淋巴因子激活的杀伤细胞(EAR)、树突状细胞(DC)等免疫细胞，还能促进白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-1(IL-1)肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(fIFN)细胞因子、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的生成，调节抗体和补体的生成，对免疫系统发挥多方面的调节作用[18]。中药扶正方(生黄芪、北沙参、生白木、天门冬等)能抑制小鼠Lewis肺癌的生长，稳定病灶。能提高红细胞C3b受体活动，降低红细胞免疫复合物含量，提高红细胞免疫粘附肿瘤细胞能力，增强血清红细胞免疫粘附促进因子活性，降低抑制因子活性，其作用机理与提高荷瘤小鼠红细胞免疫系统功能有关[19]。黄芪有效成分对脾虚小鼠γ-L-2有促诱生作用，能促进LAK细胞攻击能力[20]。从整体、细胞、分子水平、体外实验相结合，观察灵芝多糖GL-B的抗肿瘤作用机理，发现GL-B无直接的抗肿瘤作用，其作用是通过促进TNFα、INFγ的分泌而实现，明确揭示灵芝多糖的免疫调节效应与其抗肿瘤效应的关系[21]。川牛膝多糖能够增强NK细胞的杀伤活性，从而杀伤肿瘤细胞[22]。另有研究表明牛膝多糖具有显著的增强机体免疫的作用，能升高血清补体和抗体分泌细胞的数目，提高血清免疫球蛋白IgG的水平[23]。
8 结语 现代肿瘤治疗手段主要有手术、化疗和放疗等。其中手术依赖于早期诊断，但肿瘤在发病早期不容易被查出。放疗则往往是手术或化疗的辅助手段，因此化疗成为肿瘤治疗的常规方案，但是化学药物毒副作用大、易产生耐药性，其在临床中的运用受到了很大限制。而传统中医药在抗肿瘤方面疗效确切且副作用小，显示其独特性和优势。国内外学者对单味中药提取物抗肿瘤作用进行了广泛而深入的研究，并相继发现了许多抗肿瘤作用确切的中药。目前中药研究多采用从植物中寻找有效的单一成分的策略，却忽略了中药并不是单个化合物，而是混合物，其有效物质往往并不是单一成分，而是多种成分，这些成分作用于多个靶点通过多种机制协同产生作用，因此有“多成分、多靶点和多机制”的特点。由于缺乏对中药药效物质的微观分析和作用规律的科学认识，势必影响中药的进一步应用，所以，对中草药抗肿瘤作用及其机理，还需要进行更为深入的研究。