现代肿瘤医学２０１３年１０月 第２１卷第１０期 ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｏｃｔ．２０１３，ＶＯＬ．２１，ＮＯ．１０ ・２３５１・
囹综述囹
肿瘤疫苗在肿瘤治疗中的研究进展
李亭葶，李晖，王熙才
Ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔＵｍＯｒ ｖａｃｃｉｎｅ ｉｎ ｏｎｃｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｌｉ Ｔｉｎｇｔｉｎｇ，Ｌｉ Ｈｕｉ，Ｗａｎｇ Ｘｉｃａｉ
Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＹｕｎｎａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｙｕｎｎａｎ Ｋｕｎｍｉｎｇ ６５０１１８，Ｃｈｉｎａ．
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｕｍｏｒ ｖａｃｃｉｎｅ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ
Ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｅ，ｒｅｓｔｏｒｅ，ａｎｄ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ，ｗｉｔｈ ａ ｖｉｅｗ ｔｏ ｋｉｌｌｉｎｇ，ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ ｏｕｔ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ａｎｄ ｍｅｔａ—
ｓｔａｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｔ ｈａｓ ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】ｔｕｍｏｒ．ｂｉ０ｔｈｅｒａｐｙ；ｔｕｍｏｒ ｖａｃｃｉｎｅ
Ｍｏｄｅｍ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３，２１（１０）：２３５１—２３５３
【指示性摘要】肿瘤疫苗应用其表达特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原，来激活、恢复或加强机体抗肿瘤的
免疫反应，进而杀伤、清除残余和转移的肿瘤细胞。因此，肿瘤疫苗在肿瘤治疗方面有很好的前景。
【关键词】肿瘤；生物治疗；肿瘤疫苗 【中图分类号】Ｒ７３０．５４ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１３．１０．７１
【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１３）１０—２３５１—０３
近年来，肿瘤的发病率和死亡率均呈上升趋势。因此，
肿瘤的治疗也越来越受到人们的重视。肿瘤的生物治疗被
称为恶性肿瘤治疗的第四种治疗模式，它主要包括基因治
疗、免疫治疗、抗血管生成治疗、细胞因子治疗、干细胞治疗
和内分泌治疗等…。肿瘤的免疫治疗主要是通过相关的技
术增强肿瘤细胞的免疫原性，进而诱导机体产生特异性的细
胞免疫应答。其中肿瘤疫苗作为主动特异性免疫治疗，在临
床中起到越来越重要的作用。因此，本文就几类常用的肿瘤
疫苗在肿瘤治疗中的研究进展进行综述。
１肿瘤细胞疫苗 肿瘤细胞疫苗是经物理、化学或生物手段处理过的自体
或异体肿瘤细胞或其粗提物。传统疫苗免疫原性弱，难以引
起免疫反应。故将肿瘤细胞与免疫佐剂如弗氏完佐剂、卡介 苗、明矾和短小棒状杆菌属等混合以增强其免疫原 。在黑
色素瘤的研究中，采用生物素链亲合素ＧＭ—ＣＳＦ融合蛋白
技术制备ＧＭ—ＣＳＦ膜修饰Ｂ１６．Ｆ１０黑色素瘤细胞疫苗，证
明ＧＭ—ＣＳＦ膜修饰Ｂ１６．Ｆ１０肿瘤细胞疫苗可以激发ＢＡＬＢ／
ｅ小鼠特异性抗肿瘤免疫反应，有效防止Ｂ１６．Ｆ１０肿瘤细胞 的攻击 Ｊ。另外，临床试验证明，用自体肿瘤细胞疫苗与卡
【收稿日期】
【基金项目】
【作者单位】 【作者简介】
【通讯作者】 ２０ｌ３一Ｏ４一ｌ６ 国家自然科学基金资助项目（编号：８１０６０１７７）；云南 省卫生厅专项基金资助项目（编号：２０１２ＷＳ００４１） 云南省肿瘤医院肿瘤研究所，云南昆明６５０１１８ 李亭葶（１９８５一），女，云南昭通人，医师，主要从事肿 瘤生物免疫治疗及抗肿瘤药物方面的临床及基础研 究。Ｅ—ｍａｉｌ：５６９６４７６６８＠ｑｑ．ｃｏｍ 王熙才（１９６２一），男，云南昭通人，教授，主要从事肿 瘤生物免疫治疗及抗肿瘤药物方面的临床及基础研
究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｗａｎｇｘｃ２００５３２３＠１２６．ｃｏｎ 介苗的混合物（Ｏｎｃｏ２ＶＡＸ）对术后大肠癌患者（Ⅱ期和Ⅲ
期）进行疫苗接种，虽然患者总体生存无显著性差异，但接种
疫苗的患者无病生存期明显延长 Ｊ。同时，对ｍＢ７．１一ＧＰＩ
融合蛋白制备的结肠癌细胞免疫的实验中发现此疫苗具有
较强的抗肿瘤作用 。在肝癌的研究中，从培养的小鼠肝癌 Ｈ２２细胞上清中分离ｅｘｏｓｏｍｅｓ瘤苗，以Ｈ２２细胞接种ＢＡＬＢ／
ｅ小鼠建立动物模型，结果证明，ｅｘｏｓｏｍｅｓ瘤苗可能通过增强
小鼠的免疫功能抑制小鼠肝癌移植瘤生长 。之后，采用以
鼠源肝癌Ｈ２２全细胞裂解物为抗原，通过化学偶联白喉毒素
（ＤＴ）和串联重复的Ｔ辅助表位ｍＨＳＰ７０ 一 。肽段，混合
ＯＫ４３２（链球菌Ａ群）制成肿瘤全细胞Ｈ２２一ＤＴ—Ｍ，一
ＯＫ４３２（ＨＤＴＭＯＫ）。治疗性免疫结果显示，疫苗激发的免疫
应答对Ｈ２２肿瘤起到了有效的抑制作用。并用偶联的疫苗
制备免疫刺激复合物（ＩＳＣＯＭ），结果显示ＩＳＣＯＭ疫苗组比
ＰＢＳ组平均瘤重和瘤体积显著降低，同时有效地抑制了小鼠
皮内肿瘤模型中的血管新生。ＥＬＩＳＡ法从血清中检测到高 滴度的抗体。且与ＨＤＴＭＯＫ疫苗相比，ＩＳＣＯＭ疫苗抑瘤作
用显著提升。ＨＤＴＭＯＫ能有效抑制小鼠肝癌实体瘤生长，佐 剂配伍后的疫苗对Ｈ２２的抑制更为显著，能够有效提升全细
胞疫苗的抗肿瘤能力 Ｊ。
２基因工程疫苗
肿瘤基因工程疫苗是利用重组技术，将目的基因导入受
体细胞而制备的疫苗。在众多细胞因子中，粒细胞一巨噬细
胞集落刺激因子（ＧＭ—ＣＳＦ）是一种强烈刺激巨噬细胞和树
突细胞等抗原呈递细胞的增殖、分化、活化、成熟和趋化的细
胞因子。ＧＭ—ＣＳＦ转染疫苗对黑色素瘤、前列腺癌、ＮＳＣＬＣ
和肾癌的临床研究证实，该类疫苗能有效刺激机体产生抗肿
瘤反应。其中较典型的是一种前列腺癌疫苗，是ＧＭ—ＣＳＦ
转基因疫苗，可用于治疗前列腺癌、肺癌、胰腺癌及白血病 ・２３５２・
等。另外，通过转染建立稳定表达ｅｈＣＧ［３和ＨＢＶ—ｐｒｅＳ２／Ｓ
的细胞株Ｓｐ２／０一ｅｈＣＧＩ３和Ｓｐ２／０一ｐｒｅＳ２／Ｓ。以ＴＲ４２１一
ｈＣＧＩ３质粒实施基因免疫，结果证明ｅｈＣＧＩ３肿瘤基因疫苗诱
生的效应细胞可特异性杀伤肿瘤，过继免疫效应细胞能使正
常小鼠获得明显的特异性抗肿瘤能力 。
３肿瘤多肽疫苗 肿瘤多肽疫苗是利用肿瘤抗原须在抗原呈递细胞内降
解为短肽，形成肽一ＭＨＣ—ＴＣＲ复合物后才能被Ｔ细胞识
别，激发ＣＴＬ反应的原理所制成的。Ｋｅｎｔｅｒ ＧＧ等将分离得
到的重叠长肽注射到晚期宫颈癌病人中，ＩＦＮ—ｒ酶联免疫斑
点分析发现该长肽能产生强大的细胞免疫反应 Ｊ。在热休
克蛋白（ＨＳＰ）家族中，ＨＳＰ７０与肿瘤免疫关系密切，动物实
验证明，从白血病细胞Ａ２０ＨＳＰ７０注射到有Ａ２０的小鼠中，
结果产生抗ＨＳＰ７０多肽的抗体，并对Ａ２０有细胞毒作用 …。
在黑色素的研究中，Ｅｂｅｎ ＬＭ等证实ＮＹ２ＥＳＯ２１是一个有前
列的肿瘤免疫的靶点。ＮＹ２ＥＳＯ２１６０２７２是一个新的 ＨＬＡ２Ｂ７限制性的表位多肽，４位ＨＬＡ２Ｂ７限制性的黑色素
瘤病人用ＮＹ２３ＳＯ２１疫苗免疫后都产生了针对这个多肽表
位的细胞毒性Ｔ细胞 。同时，将１２０位四期黑色素瘤病
人进行多肽疫苗和多肽疫苗与ＧＭ２ＣＳＦ或ＩＦＮａ２ｂ合用的临
床效果的研究，结果发现有２６／７５（３５％）的病人产生了至少
针对一条多肽的免疫反应。而ＧＭ２ＣＳＦ和ＩＦＮｃＯ．ｂ均未改进
免疫反应。其中发生了免疫反应的病人比未发生免疫反应
的病人有更长的生存期 。另外，在前列腺癌的研究中，将
４条带有ＨＬＡ２Ａ２４限制性的ＡＭＡＣＲ多肽被合成并用来检
测其体内活力，在１１位病人中有６位成功的诱导出了多肽
特异性的细胞毒性Ｔ细胞。这些多肽特异性细胞毒性Ｔ细
胞表现出了对ＡＭＡＣＲ过度表达的前列腺癌细胞的细胞毒
性 。并且在结直肠癌的研究中，由于ｐ５３在结直肠癌病
人的癌细胞上过度表达，采用合成的ｐ５３多肽混合物免疫结
直肠癌病人并检测其有效性。结果发现在１Ｏ位免疫的病人
中有９位产生了ｐ５３特异性的Ｔ细胞反应 。
４肿瘤核酸疫苗
肿瘤核酸疫苗包括ＤＮＡ疫苗和ＲＮＡ疫苗，由能引起保 护性免疫反应的抗原基因片断及其载体构建而成，同时激发
机体细胞和体液免疫反应。目前，对ＤＮＡ疫苗的研究较多。
ＤＮＡ疫苗多采用转基因形式将目的基因与载体重组成表达
质粒，然后接种到机体内。Ｒａｄｋｅｖｉｃｈ—Ｂｒｏｗｎ等将Ｈｅｒ一
２ＤＮＡ电接种到人Ｈｅｒ一２的转基因小鼠中，结果发现小鼠发 生明显的体液免疫和细胞免疫反应 。在对以ＶＥＧＦＲ一２
为靶点的口服ＤＮＡ疫苗的研究中，发现该ＤＮＡ疫苗一方面 可能通过激活体液免疫机制，抑制肿瘤血管内皮细胞增值；
另一方面可能是通过打破机体对自身抗原的免疫耐受而激
活细胞免疫，抑制肿瘤血管生成，进而抑制肺癌生长和转
移” 。另外，采用ｅｒｂＢ一２的突变体ｅｒｂＢ一２Ａ编码全长
ＤＮＡ，它既保留了抗原蛋白的绝大部分抗原表位，同时又消
除了酪氨酸激酶的活性，降低了人或鼠来源的ｅｒｂＢ一２的致 瘤活性。用此重组突变体ｐＣＭＶ／ｅｒｂＢ一２ＡＤＮＡ疫苗免疫患
肥大细胞瘤的小鼠，实验结果证实治疗组小鼠经免疫后肿瘤
生长较对照组明显减慢，小鼠存活时间延长。预防组小鼠经 免疫后肿瘤生长较对照组成瘤潜伏期延长，肿瘤生长明显减
慢，小鼠存活时间延长。并且免疫后的小鼠呈现出较为明显
的特异性ＣＴＬ杀伤效应，而对照组则未出现此效应ⅢＪ。在 李亭葶，等 肿瘤疫苗在肿瘤治疗中的研究进展
对黑色素瘤的研究中，Ｔａｇａｗａ ＳＴ等采用带有酪氨酸酶表位
的质粒局部注射的方法证实，肿瘤虽然没有消退，但能检测
出针对新的酪氨酸酶表位的免疫应答 。另一项实验采用
人酪氨酸酶基因疫苗对狗进行免疫，证实异种ＤＮＡ疫苗对 晚期黑色素瘤有潜在的治疗效果” 。除了质粒ＤＮＡ外，还
有病毒载体的ＤＮＡ疫苗。其中常用的病毒载体是重组腺病
毒载体。在对黑色素瘤的研究中，Ｌｏｕ Ｙ等给恶性黑色素瘤
小鼠注射编码人ＴＡＰ１的重组不复制腺病毒，诱导出了有效
的抗肿瘤ＣＴＬ反应，肿瘤浸润性的ＤＣｓ细胞增加，记忆性Ｔ
细胞亚类增多，动物存活期延长 。
５抗独特型肿瘤疫苗 抗独特型肿瘤疫苗是由抗独特型抗体制成的疫苗。抗
独特型抗体具有模拟抗原和免疫调节的双重作用，能打破免
疫耐受，代替肿瘤抗原诱导特异性主动免疫反应。在卵巢癌
抗独特型疫苗的研究中，采用卵巢癌抗独特型单链抗体
６Ｂ１１ＳｃＦｖ与ｍＧＭ—ＣＳＦ的融合蛋白（６Ｂ１ｌｍＧＭ）在小鼠体
内诱导抗肿瘤免疫反应，结果发现６Ｂ１１ｍＧＭ免疫小鼠后，可 诱导机体产生ＡＢ，。同时可刺激小鼠脾脏淋巴细胞ＣＤ４ 细
胞明显升高，ＣＤ８ 细胞略有升高 。之后，为卵巢癌复发
患者的肌肉内注射抗卵巢癌单抗０Ｃ１２５的抗独特抗体
ＡＣＡ１２５，结果证明了抗独特型抗体疫苗治疗在临床治疗中
是有效的 。另一项采用６Ｂ１１ＳｃＦｖ与小鼠热休克蛋白７Ｏ
（ｍＨＳＰ７０）构建而成的融合蛋白（６Ｂ１１ＳｃＦｖ２ｍＨＳＰ７０）在体外
抗卵巢癌免疫应答，探讨其作为卵巢癌疫苗的可能性的研究
中，证实６Ｂ１１ＳｃＦｖ２ｍＨＳＰ７０融合蛋白在体外可诱导特异性
抗卵巢癌的细胞免疫反应，有可能作为抗独特型疫苗用于卵
巢癌的主动免疫 。另外，在鼻咽癌的研究中，采用杂交技
术制备针对Ａｂｌ可变区的抗独特型单抗，免疫同系动物诱导
产生免疫应答，并用氢氧化铝凝胶沉淀法制成独特型疫苗。
结果证明２Ｈ４、５Ｄ３具有鼻咽癌相关抗原的内影像，能模拟 鼻咽癌相关抗原在同系鼠诱导体液和细胞免疫反应。并证
实疫苗化的２Ｈ４和５Ｄ３用于晚期鼻咽癌病人的主动免疫治
疗是安全的，且可模拟抗原激发鼻咽癌病人的主动免疫应
答 。
６树突细胞肿瘤（ＤＣｓ）疫苗 树突细胞是人体内最有效、功能最强的抗原呈递细胞，
被激活的来源于骨髓的树突细胞在细胞表面表达高水平的
ＭＨＣ Ｉ、ＭＨＣ ＩＩ及细胞间黏附因子和Ｂ７，并能激活初始Ｔ细 胞增殖，诱导免疫应答。因此，它在抗肿瘤细胞免疫应答中
发挥重要作用。在肝癌的研究中，Ｇｏｎｚａｌｅａ—Ｃａｎｎｏｎａ ＭＡ等
采用高效诱导方式，把人ＡＦＰ腺病毒载体（Ａｄ—ｈＡＦＰ）转染
入健康人或患者抽取的树突状细胞中，然后将ＤＣｓ与自体
ＣＩＫ细胞共培养。结果发现Ａｄ—ｈＡＦＰ—ＤＣｓ能刺激ＣＩＫ细
胞溶解７０％表达ＡＦＰ的肝癌细胞。与Ａｄ—ｈＡＦＰ—ＤＣｓ共
培养的淋巴细胞的细胞毒性比Ａｄ—ｍｏｃｋ—ＤＣｓ强 。之
后，在对肺癌的研究中，利用密度梯度离心法从血细胞分离
机新鲜采集的外周富集血中分离出单个核细胞，贴壁获得单
核细胞，加入重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和重组人
白细胞介素进一步诱导为ＤＣｓ，同时利用提取的Ａ５４９细胞
总ＲＮＡ转染ＤＣｓ来制备疫苗，并与Ｔ细胞混合培养诱导扩
增细胞毒性Ｔ淋巴细胞。结果证明人肺腺癌细胞Ａ５４９总
ＲＮＡ转染的ＤＣ疫苗在体外诱导的特异性抗肿瘤免疫能力
显著增强 。另外，在乳腺癌的研究中，
用腺病毒作为载体