东南大学成贤学院
课程设计报告
题目抗肿瘤药物中间体的合成
所属系化工与制药工程系
专业化学工程与工艺
学号06109105
学生姓名陈李雯
任课教师王艳
设计地点东南大学成贤学院
成绩搜索引擎：中国知网
检索词：抗肿瘤中间体合成
检索结果：
摘要：合成AMTIQ中间体的常见方法是以Reissert化合物为原料，经过催化氢
化、水解而得，其总收率约为15%。以该方法制备AMTIQ中间体时，存在着
Reissert化合物原料不易得、需高温高压催化氢化以及长时间加热等问题，在
十分注重环保的今天，迫切需要研究开发一条环保、有工业化生产前景的制备
AMTIQ中间体的合成工艺路线。因此，本课题组拟以苯乙胺为原料，经酰化、氮
烷基化、环合、肼解和氢化制得AMTIQ中间体，总收率可达26%，该合成路线
革除了高温高压、较环保、具有一定的工业化生产前景，但其总收率仍有提高的
可能性。
关键词：德氮吡格；抗肿瘤药物；AMTIQ中间体；衍生物；合成
摘要：对新型抗肿瘤药物中间体3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯合成方法的研究：通过
对现有合成3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯路线的分析研究，综合经济利益、环境友好
以及合成操作的简易程度等因素，选择以较便宜的2-氟-1-甲基-3-硝基苯为原
料，设计了包括甲基氧化，梭酸酯化，硝基还原的三步反应合成路线，制备得到
了3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯。该方法原料便宜而且易得，避免昂贵试剂的使用。
关键词:原子经济性，衍生物，3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯，还原，合成
搜索引擎：万方数据库
检索词：抗肿瘤中间体合成
检索结果：
摘要：制备1．甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。方法以苯乙胺为原料，经酰化反
应得乙酰苯乙胺，在多聚磷酸的作用下环合得1-甲基-3，4-二氢异喹啉，经硼氢
化钠还原得1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。结果反应总收率80％，比文献收率
提高了10％，产物结构由1H-NMR光谱确证。结论经酰化、环合、还原三步反应制
备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的方法简单，原料便宜，处理容易，副产物较
少。
关键词：1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；多聚磷酸；苯乙胺
摘要：4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基
苯异氰酸酯，不经分离纯化，直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间
体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲，总收率约75％，纯度99.8％。
关键词：N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲；索拉非尼；抗肿瘤药；
中间体；合成
抗肿瘤药物中间体的合成
摘要：本文就一些目前面市了的抗肿瘤药物进行了分析，介绍了他们的作用机制，
并选取几个重要中间体，介绍其合成路线，以及部分合成条件。关键词：抗肿瘤，分类，合成，中间体
Abstract:weanalysissomeanticancerdrugswhichareonthecurrent
market,andintrouducedtheirmechanismofaction.Weselectanumberof
importantintermediates,introducingitssyntheticroute,aswellassome
syntheticconditions.Keywords:anticancer,classification,synthesis,intermediates
一、引言
药物在人类的繁衍生息和对自然界的改造起到了不可磨灭的作用。人类最早
用于治疗疾病的药物均是天然药物，包括植物的茎、皮、叶、根、草等，同时也
有动物的泌物、甲壳和脏器分等。到十九世纪中叶，化学学科的发展已经有了长
足的进步，人们已经不满足于应用天然动、植物治疗疾病，而是希望从中发现具
有治疗作用的活性成分，主要是从已经在临床上应用的植物或矿物中提取和分离
有效成分，并确定其结构。诸多活性成分的成功分离和结构式的确定说明了天然
药物中所含的化学物质是其产生治疗作用得到了有效的证明，不仅为临床应用提
供了准确适用的药品，而且也为药物化学的发展奠定了坚实的基础。
药物的发展和科学技术、生产力水平、经济发展以及相关学科的配合有着密
切的联系。十九世纪中叶以后，化学工业得到了快速的发展，为人们提供了更多
的化学原料，同时人们对很多有机合成的化学中间体，产物进行药理活性的研究，
伴随着有机化学合成技术的发展，使人们由简单的化工原料如由三碳或四碳的有
机物为起始原料合成药物成为可能，促进了制药工业的发展，药物化学的研究方
向开始由天然药物的研究转向人工合成药物的研究【5】。
随着科学家对生命科学研究的进一步深入，人们认识到体内的存在着微量的
具有生物活性的物质，这类物质对人体的机能有着举足轻重的作用，而对这样活
性物质的结构进行修饰和改造就可得到了一系列具有生物活性的药物。分子生物
学的研究成果揭示了疾病发生与发展的过程，为人们认识疾病提供了理论基础，
同时也为新药的研究提供了新的方向，尤其是在肿瘤药物的研究中有了重大进
展，发现了多种不同作用机理具有抗肿瘤作用的药物，例如抑制微管功能的抗有
丝分裂药物紫杉醇等。
二、肿瘤的现状
随着传染病的逐渐被控制，恶性肿瘤(癌症)对人类健康的威胁日益增大，已
经成为严重威胁人类健康的疾病之一。恶性肿瘤(癌症)是一种严重威胁人类健康
的长见病和多发病，死亡率仅次于心脑血管疾病，发展中国家的每年癌症发病率
及死亡率增长的速度均高于发达国家。
肿瘤治疗发方法主要有药物治疗即化学治疗、手术治疗、放射治疗等，目前
多采用药物治疗的方法。药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占有重要的位，发展
速度也是最快的。研究表明，许多天然药物都具有抗肿瘤作用，其有效成分发挥
抗肿瘤的作用是通过多靶点，多途径，多环节来实现的。天然药物抗肿瘤的机制
主要包括增强机体免疫功能、细胞毒作用、抑制肿瘤血管生长、诱导肿瘤细胞分
化和逆转肿瘤细胞多重耐药性等。目前，国际上公认疗效较好的常用抗肿瘤药物
有50多种，世界卫生组织(WHO)公布常用的抗肿瘤药有49种，国内能生产其中
的40种左右。
三、抗肿瘤药物的作用机制和分类
抗肿瘤药(AntitumorDrugs)是可抑制肿瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤
的药物。过去的药理学曾把抗肿瘤药依据其性质和来源分为6类:即烷化剂、抗
代谢药物、抗生素、植物药、激素和杂类。但以上分类不足以代表药物的作用机
制，来源相同的药物可能作用机制完全不同。所以，目前多根据其作用机制分为
以下四类:
3.1作用于DNA化学结构的药物
作用于DNA的药物是影响或者破坏DNA的结构和功能，这样DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用。主要有以下几种:
3.1.1烷化剂(AlkylatingAgents):如氮芥类(NitrogenMustards)和环磷酞
胺(CyclophosPhamide)等；
3.1.2金属铂类络合物(PlatinumComplexes)（顺式）:与肿瘤DNA结合，使其
停止复制，阻碍细胞分裂；
3.1.3破坏DNA的抗生素，主要用于皮肤癌的治疗。
3.2干扰核酸生物合成的药物
干扰核酸生物合成的药物属于细胞周期特异性抗肿瘤药，分别在不同环节阻
止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，又称抗代谢抗肿瘤药物(Antimetabolite
AntitumorAgents)。根据抗肿瘤药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不
同，可分下面几种：
3.2.1叶酸拮抗物(Antifolates)
叶酸拮抗物可用于缓解急性白血病，如氨基蝶呤(Aminopterin)主要作用于二
氢叶酸还原酶，临床效果好。
3.2.2嘧啶拮抗剂(PyrimidineAntimetabolites)
嘧啶拮抗剂主要有尿嘧啶衍生物和
胞嘧啶衍生物。氨基取代尿嘧啶4位
的氧后得到的胞嘧啶的衍生物在抗肿
瘤的治疗上也具有良好的生物活性，
如盐酸阿糖胞普（Cytarabine
Hydrochloride）
3.2.3嘌呤拮抗物(PurineAntimetabolites)
次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合
成的重要中间体，腺嘌呤和鸟嘌呤均
是DNA和RNA的重要组成部分，嘌呤
类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤
的衍生物。巯嘌呤(Mercaptopurine)
和巯鸟嘌呤(Thioguanine)均是嘌呤
类抗肿瘤类药物，用与治疗各种类型
的白血病。
3.3干扰有丝分裂的药物(AntimitoticAgents)抗有丝分裂药物干扰细胞的有丝分裂阶段，抑制细胞的分裂和增殖，其主要
作用于细胞中的微管，阻止了染色体向细胞的两极中心体移动，从而抑制了自身
分裂和增殖。有丝分裂抑制剂与微管蛋白之间具有很强的亲和力，这些有效的抑
制剂大多数都是天然产物及其衍生物。
3.3.1.影响微管蛋白装配的药物,干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞停止于
分裂中期，如紫杉醇及秋水仙碱等。
3.3.2.干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成的药物，如三尖杉酯碱。
3.3.3影响氨基酸供应，阻止蛋自质合成的药物，如门冬酰胺酶。
3.4基于肿瘤信号传导机制的药物
上述抗肿瘤药物是通过影响DNA合成和细胞的有丝分裂来达到治疗的目的，
虽然这类抗肿瘤药物的作用效果比较强，但是选择性较差，造成其毒性和副作用
大。经研究发现蛋白激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂是高选择性的药物。
3.4.1蛋白激酶抑制剂【6】
蛋白激酶通过催化磷酸基团从ATP转移到底物蛋白的受体氨基酸上，可以针
对特定的蛋白激酶作为药物作用的靶点，如大沙替尼(Dasatinib)以及吉非替尼
(Gefitinib)等。蛋白质酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，超过
50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白质酪氨酸激酶活性，一旦它们的表达异
常后将导致细胞的增殖调节发生紊乱，继而导致肿瘤的发生。肿瘤的侵袭和转移，
肿瘤新生血管以及肿瘤化疗抗性同样与蛋白质酪氨酸激酶的异常有相当密切的
关系。
3.4.2.蛋白酶体抑制剂【4】
蛋白酶体参与细胞内大多数蛋白的裂解，包括细胞周期调节和细胞程序化死
亡的蛋白。蛋白酶体是细胞代谢的一个必须组成部分。现在蛋白酶体抑制剂已经
成为肿瘤预防和研究抗肿瘤药物的新靶点，对多种肿瘤的治疗均具有活性，它的
发现是对三肽醛类化合物Cbz-Leu-Leu-Leu-H结构的优化得到的，而
Cbz-Leu-Leu-Leu-H正是对蛋白酶体有较好的生物抑制活性。
四、中间体的合成
4.1抗肿瘤药德氮吡格中间体AMTIQ及其衍生物的合成：
含有四氢异喹啉【1】构型的衍生物具有多种药理活性，例如抗真菌、抗肿瘤、
抑制iNOS活性和神经阻滞等药理作用，另外含有1-氨甲基-1，2，3，4-四氢异
喹啉（AMTIQ1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline，）结构的衍生
物既是抗血吸虫药物吡喹酮的重要中间体【2】，也是制备创新抗肿瘤药物德氮吡格
（TNBG）的重要中间体，合成路线如下：