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代谢综合征与脂肪肝
范建高
中图分类号:R575.5 文献标识码:A 文章编号:1003-5435(2002)05-0273-03
脂肪肝是遗传2环境2代谢应激相关因素所致的
以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征,病理上
主要包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬
化三种类型,临床上则有酒精性脂肪性肝病和非酒
精性脂肪性肝病(NAFLD)之分,目前日益增多的脂
肪肝主要为与胰岛素抵抗(IR)密切相关的NAFLD。
多数情况下,NAFLD为IR综合征Π肥胖综合征Π代谢
综合征的组成成分之一,纠正代谢紊乱可能有助于
NAFLD的防治。
1 代谢综合征与脂肪肝的关系
1.1 脂肪肝与代谢综合征 流行病学研究显示,
NAFLD与肥胖、糖耐量异常(IGT)和糖尿病、血脂异常、高血压、高胰岛素血症和IR以及高瘦素血症等
因素密切相关,这些伴随因素可单独或联合存在,其
中肥胖与NAFLD流行及其严重性关系最为密切。
肥胖者NAFLD的患病率较普通人群高4.6倍。内
脏型肥胖比皮下脂肪型肥胖、2型糖尿病(T2DM)比
1型糖尿病、高甘油三酯(TG)血症比高胆固醇血症与脂肪肝的关系更为密切。作者通过265例脂肪肝
的病因分析发现,肥胖、糖尿病和高脂血症相关的脂
肪肝(NAFLD)占78.1%。
NAFLD可累及各种年龄和大多数种族的人群,性别与其关系尚有争论。James等总结14篇共583例肝活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者
的临床资料,平均年龄46～57岁(中位数50岁)。
其中女性占42%～83%(中位数73%),肥胖占30%～100%(中位数84%),IGT或T2DM占2%～55%。
尽管28%～100%(中位数80%)NASH患者并无肝
病相关症状,但2.5%～58%(中位数37%)患者合
并肝纤维化或肝硬化。Angulo等发现在144例经肝
活检确诊为NASH的病人中,29%为非肥胖、非糖尿
病和血脂正常的患者。同样,Ballentani等发现
16.4%的B超诊断的脂肪肝患者并不合并代谢综合
作者单位:上海市第一人民医院消化内科脂肪肝诊治中心,上海 200080征相关疾病。提示尽管NAFLD与代谢综合征关系
密切,但其也可见于体重指数(BMI)、血脂和血糖均
正常的个体。
1.2 代谢综合征与脂肪肝 近10～15a来,在美国
和其他发达国家,由于各年龄组人群肥胖和糖尿病
患者明显增多,NAFLD和NASH的发病率不断增高。
据报道,欧美及日本普通成人NAFLD的患病率为
10%～24%,而肥胖者则高达57.5%～74%;普通儿
童和肥胖儿童NAFLD的发生率分别为2.6%和
22.5%～52.8%。大约2Π3的肥胖症以及1Π3以上
的T2DM患者合并NAFLD,19%的肥胖症患者可能
合并NASH。
Bellentani等通过横断面调查意大利北部257例
成人脂肪肝的患病率和危险因素,结果发现正常对
照组(67名)、嗜酒组(69名)、肥胖组(66名)以及嗜
酒+肥胖组(55名)脂肪肝的患病率分别为16.4%,
46.4%,75.8%和94.5%。与对照组相比,嗜酒组、
肥胖组、嗜酒+肥胖组脂肪肝的危险性分别增高
2.8、4.6和5.8倍。在嗜酒者中,肥胖使脂肪肝的危
险性增加2倍;而在肥胖者中,嗜酒仅使脂肪肝的危
险性增加1.3倍。提示肥胖与脂肪肝的关系比饮酒
与脂肪肝的关系更为密切。
Marceau等对551例重度肥胖症在减肥手术时
肝活检研究发现,86%并发脂肪肝,74%有肝纤维
化,24%有NASH,2%发生肝硬化。男性发生脂肪肝
的危险性为女性的2.6倍,代谢综合征指标(腰围Π
臀围比值升高、IGT、高血压、血脂紊乱)每增加一项,脂肪肝的危险性增加1～99倍,肝纤维化与脂肪肝
的程度密切相关,而伴糖尿病或IGT者肝纤维化的
发生概率增加7倍。Luyckx等对528例重度肥胖症
肝活检研究发现,74%有脂肪肝,其中轻、中、重度脂
肪变分别为41%、32%和27%。男性、IGT或糖尿病
者脂肪肝的发生率分别高于女性及糖代谢正常者。
脂肪肝的严重度与体重指数(BMI)密切相关,但与
肥胖的年限和病人的年龄无关。与无脂肪肝的病人
相比,脂肪肝患者的空腹血糖和TG水平较高。372国外医学内分泌学分册2002年9月第22卷第5期Silverman等对100例重度肥胖者研究亦发现,随着血糖增高,肝脂肪变程度显著加剧,而肝组织学完全正
常(6%)主要见于血糖正常的肥胖者。提示T2DM和高脂血症可增加肥胖者NAFLD的患病率及其严
重程度。
1.3 代谢综合征与脂肪肝的预后 最近一项病例对照研究显示,隐源性肝硬化患者肥胖和糖尿病比
率显著高于酒精性和病毒性肝炎肝硬化,隐源性肝
硬化的平均年龄较NASH患者大10岁。并且,隐源
性肝硬化失代偿进行肝移植术后极易复发NASH,提示NASH为隐源性肝硬化的重要原因。另有研究
显示40%的NASH患者存在进展性肝纤维化,其中
10%～15%可发展为肝硬化。几项有关NASH的前瞻性研究表明,年龄>45岁,内脏型肥胖特别是体
重反复波动,血糖控制不好的T2DM,血清谷丙转氨
酶(ALT)大于2倍正常值上限或谷草转氨酶(AST)Π
ALT比值>1、以及TG>1.7mmolΠL等多项指标并存时,发生重度肝纤维化和肝硬化的危险性增加。
T2DM、低白蛋白血症和肝纤维化程度与NASH发生肝硬化和肝病相关死亡有关。随着肥胖和NASH起
病的低龄化,目前已有数例肥胖儿童发生脂肪性肝
硬化的报道。Matteoni等前瞻性研究132例NAFLD,其中98例10a后再次肝活检,结果初次肝活检为单
纯性脂肪肝者无1例并发肝硬化,而原先为NASH及NASH伴纤维化者分别有21%和28%发生肝硬
化。全组病例平均随访8.3a期间43例死亡,其中
肿瘤11例、冠心病9例、肝病9例、糖尿病3例、感
染3例。群体流行病学研究表明,NAFLD病例预期
寿命和死亡率与其BMI和血糖水平密切相关,代谢
综合征“相关事件”是影响其预后的主要因素,肝硬
化和肝病相关死亡(3%)主要见于NASH病例。
2 IR与脂肪肝的关系
IR为代谢综合征的基础,而肥胖和T2DM不仅是NAFLD常见的两种伴随疾患,而且是其进展为严
重肝病的独立危险因素。为此,IR与脂肪肝的关系
引人关注。
2.1 IR与脂肪肝 NAFLD患者血液胰岛素及血糖水平显著升高,而胰岛素敏感指数明显降低,对于
中、重度肥胖症患者而言,IR和高血压是NAFLD进
展的独立预测因素。少量饮酒通过减轻IR似可减
慢NAFLD进展。重度肥胖症患者胃成形手术后,随
着体重显著下降,IR和血脂血糖相继改善,伴脂肪
肝程度显著减轻,提示高胰岛素血症和IR参与肥
胖、糖尿病性脂肪肝的发病。有研究将非糖尿病性脂肪肝患者分为肥胖组和
非肥胖组,通过基础胰岛素及口服葡萄糖耐量试验
(OGTT)测定显示,高胰岛素血症以及OGTT异常率在两组间并无差异,提示高胰岛素血症及IGT在非
肥胖个体脂肪肝发病中亦发挥重要作用。另有学者
研究发现,46例血糖和BMI正常的NAFLD患者存
在空腹及糖负荷后高胰岛素血症和高TG血症现
象,而空腹TG水平和糖负荷后的高胰岛素血症均
与脂肪肝独立相关。提示即使体重和OGTT均正
常,高胰岛素血症和IR亦为NAFLD的重要组成部
分。此外,与IR相关的遗传Π代谢性疾病,例如Bar2
det2Biedl综合征、Alstronm综合征、多囊卵巢综合征、脂质萎缩综合征以及黑色棘皮症儿童,NASH的发
病率显著增高,提示高胰岛素血症和IR在儿童
NASH发病中亦起重要作用。瘦素是脂肪细胞特异表达的核蛋白,若突变引起脂肪营养不良,表现为
IR、脂肪组织丧失、高TG血症和脂肪肝,而补充瘦素或应用二甲双胍、曲格列酮改善IR则可减轻和逆
转实验动物脂肪性肝病。
2.2 脂肪肝与IR 尽管IR及其所致糖代谢紊乱可能作为原发病因参与NAFLD发生和发展,但各种原
因所致的肝细胞脂肪堆积本身也可诱发和加剧IR。
有研究发现,高脂饮食饲养大鼠,肝脏、肌肉TG含量的增加与其IR程度密切相关。四环素诱导的
Albino大鼠脂肪肝模型组较对照组大鼠对胰岛素的敏感性减低,经胰腺静脉采血证实高胰岛素血症系
胰腺高分泌胰岛素所致,而非肝脏对胰岛素降解和
清除减少。最近的几项临床研究亦证实,NASH患
者的高胰岛素血症和胰岛素敏感性下降与胰岛素分
泌增加有关,而非肝脏对胰岛素的摄取和降解发生
改变。1例脂质萎缩性糖尿病患者因肝衰竭行肝移
植术后18个月,由于并发NASH,其对胰岛素的需求
明显增加,提示NASH本身可以导致或加剧IR。脂
肪肝时血液和肝脏中显著增多的游离脂肪酸
(FFA)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)21、瘦素等可促进胰岛分泌胰岛素形成高
胰岛素血症和IR;此外,脂质从脂肪细胞向非脂肪
细胞特别是肝细胞内转移可以通过脂肪毒性诱发和
加剧IR,从而形成IRΠ葡萄糖毒性与脂肪肝Π脂肪毒
性之间的恶性循环。
2.3 IR导致脂肪肝的机制 肥胖、糖尿病和高脂血症等代谢综合征相关病变几乎普遍存在IR,肝脏
和外周脂肪、肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低
于最适度水平,出现代偿性高胰岛素血症伴多元代472国外医学内分泌学分册2002年9月第22卷第5期谢紊乱的应激反应。具体表现为外周脂肪动员增
强,肝摄取FFA增加,肝细胞内脂氧化酶CYP2E1和
CYP4A表达增高、FFA氧化或利用减少从而酯化形成TG增多,以及肝细胞脂肪转运出肝能力受损,结
果引起肝细胞内脂肪堆积。此外,IR尚可诱致活性
氧形成增加和线粒体功能不全;IR相关激素如瘦
素、雌激素、皮质醇、生长激素、胰升糖素等增高,以
及TNFα等表达增加,可进一步介导代谢和免疫功
能紊乱,促进脂肪化的肝脏发生炎症、坏死和纤维
化。
脂肪肝的“多重打击学说”认为,初次打击主要
是IR,可导致肝细胞脂肪变性。尽管脂肪变性的肝
细胞抗凋亡能力增强但其活力不足,并为进一步的
脂质过氧化提供反应基质;二次打击主要为各种原
因所致的氧应激Π脂质过氧化损伤及其相关事件,引
起脂肪性肝炎;脂肪性肝炎持续存在(炎症2坏死循
环),或三次打击引起肝脏细胞外基质的合成大于降
解,形成进展性肝纤维化。高瘦素血症和瘦素抵抗
可能参与脂肪性肝炎和肝纤维化的发生。
3 纠正代谢紊乱在脂肪肝防治中的作用
NAFLD的防治贵在寻找并去除病因和诱因,积极控制原发基础疾病。对于代谢综合征相关性脂肪
肝如无肝功能损害或病理上仅为单纯性脂肪肝,控
制代谢紊乱可能为唯一有效的治疗选择,多数病例
随着代谢紊乱的控制单纯性脂肪肝可完全康复,但
单纯依靠控制代谢紊乱很少能够使NASH逆转。因
此,NAFLD的早期防治对于提高疗效和改善肝病预
后十分重要。
3.1 控制体重 体重过重和肥胖是NAFLD最常见的危险因素,并且,肥胖可诱发IR和加重内毒素对
肝脏的损伤。因此,减肥是肥胖性脂肪肝的常规治
疗措施。节食、多动和修正不良行为是减肥的基本
方法,也是防治NAFLD进展的重要措施。中、重度
肥胖症患者常需联用奥司他丁等减肥药物甚至进行
胃成形手术才能达到理想减肥效果。肥胖症患者半年内体重减轻10%后往往伴有血清ALT显著下降
和肝内脂肪浸润程度减轻,但减肥速度过快(每月体
重下降超过5kg),反而可诱发和加剧肝内炎症、坏
死和纤维化。因此,快速减肥者血清转氨酶和影像
学脂肪浸润程度的改善或恢复正常有时反是预示肝
损伤恶化的指标。
3.2 改善IR和控制血糖 由于IR是代谢综合征并发脂肪肝的重要机制,通过应用二甲双胍、噻唑烷
二酮类(罗格列酮)以及瘦素改善IR以减少肝细胞
内脂质沉积,理论上应是防治NAFLD的重要措施,但具体效果及安全性尚待大宗正规临床试验证实。
对合并IGT或T2DM患者通过各种措施积极控制血
糖水平可能有助于NAFLD的防治,但很少能使
NASH逆转。
3.3 调整血脂紊乱 血脂紊乱与脂肪肝关系密切,许多学者尝试应用降血脂药物治疗NAFLD,但至今
尚无该药物有效防治脂肪肝的足够证据,并且,脂肪
化的肝脏比正常肝脏更不耐受降血脂药物。因此,目前认为不伴有高脂血症的脂肪肝,原则上不用降
血脂药物;伴有高脂血症的NAFLD在综合治疗的基
础上,酌情应用降血脂药物,但需适当减量和监测肝
功能,必要时联用保肝药物。
总之,NAFLD是一种发病率不断上升且常为进
展性的慢性肝病,IR和代谢综合征与其高发密切相
关,至今NAFLD尚无特效治疗方法。尽管肥胖是
NAFLD的重要危险因素,但是减肥对于改善脂肪肝并非绝对有效。同样,单纯依靠控制血脂和血糖等
措施亦很难逆转脂肪肝。因此,对于合并血清ALT升高的NAFLD病例(主要为NASH),在治疗原发疾
病的同时必须联用去脂保肝抗氧化类药物以阻止肝
病进展。对于不能减重或不能长期维持体重减轻的
大多数肥胖性脂肪肝以及缺乏相关危险因素的
NAFLD病例,针对肝病的药物治疗尤为重要。(收稿日期:2002-07-25)
下期重点文章介绍
“里斯本国际IGT论坛”:糖尿病的流行情况;社会经济因素对2型糖尿病的影响;生活方式干预;生活方式干预与药物干预;阿卡波糖能够预防2型糖尿病;IGT患者对阿卡波糖耐受性良好;预防试验的影响;预测2型糖尿病的基因甲状腺专题:1.自身免疫性甲状腺炎的实验动物模型研究进展 2.Graves病易感基因研究进展 3.亚临床甲状腺疾病 4.天然自身抗体与自身免疫性甲状腺疾病 5.AITD遗传易感性研究进展 6.甲状腺球蛋白的测定和临床 7.甲状腺激素受体研究进展 8.抗甲状腺药物免疫抑制作用的分子机制 9.生长抑素类似物在Graves眼病中的应用572国外医学内分泌学分册2002年9月第22卷第5期