广东医学２０１４年２月第３５卷第３期 ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｅｂ．２０１４，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．３
中药抗肿瘤机制的研究进展
赵欣 ，白伟 ，房涛
陕西国际商贸学院医药学院（陕西成阳７１２０４６）； 陕西省铜川市中医药发展局（７２７１Ｏ０）； 铜川新区华阳社区卫生服务中心
（陕西铜川７２７１００）
由于多数抗肿瘤化学药物缺乏选择作用，肿瘤患者接受
放、化疗杀伤肿瘤细胞时，正常机体也受到相当大的损伤。
中药配合放、化疗不但可以减轻其不良反应，对肿瘤的疗效
也有明显提高。但是单纯的局部客观缓解并不能反映中医
药的疗效，带瘤生存、全身治疗、改善症状、提高生活质量是
中医药抗癌的特点。随着中药在治疗肿瘤患者的广泛应用，
其抗肿瘤的分子机制逐渐通过现代医学研究技术不断地被
揭示。中药能通过细胞毒作用、抑制肿瘤细胞增殖、调节原
癌基因或抑癌基因、诱导肿瘤细胞分化、抑制染色体端粒酶
活性、抑制肿瘤血管生成、调节细胞信号转导等诱导肿瘤细
胞凋亡，调节机体免疫功能、逆转癌细胞多药耐药作用、靶向
肿瘤细胞微管抑制其增殖分裂、抑制癌细胞转移等机制抵抗
肿瘤细胞的侵袭。进一步深入研究中药多靶点抗肿瘤机制，
是开发和利用新型中药和治疗恶性肿瘤的重要手段。本文
就近几年中药抗肿瘤机制研究进展综述如下。
１诱导细胞凋亡
细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是一个多因素参与的生
理过程，涉及到免疫应答、基因调控、信号转导等多种过程，
与许多基因密切相关。许多中药的抗肿瘤机制通过诱导肿
瘤细胞凋亡途径而实现。目前以诱导细胞凋亡的中药比较
多，其诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制亦复杂多样。
１．１ 通过细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞而诱导凋亡 科研
人员通过许多实验研究证实，某些中药抗肿瘤作用机制通过
细胞毒作用，即损伤肿瘤细胞的基因组而发挥效力。如剧毒
中药蟾酥，其抗肿瘤的有效成分为蟾毒配基类化合物，包括
脂蟾毒配基华蟾毒配基和蟾毒灵等，其中起细胞毒作用的成
分为华蟾素毒基，蟾酥的抗肿瘤作用明确，不良反应小，但过
量服用会导致舌头发麻、恶心呕吐、胸部不适等不良反应，因
此应适量服用…。研究 表明，０．１ Ｉ，ｚｍｏｌ／Ｌ华蟾酥毒基能
改变人肝癌细胞株ＨｅｐＧ２细胞膜通透性，增强Ｂｅｃｌｉｎ—Ｊ的 表达、ＬＣ３一Ｉ与ＬＣ３一Ⅱ之间的转换以及细胞自噬，同时降
低ｐ６２的表达水平和ｍＴＯＲ信号的活化。继而引起细胞器
水肿变性进而死亡。
从原产非洲的木本植物Ａｃ—ｏｃａｎｔｈｅｒａ ｏｕａｂａｉｏ中提取的
乌本苷是一种甾类糖苷，常被用作强心剂，还具有抗肿瘤作
用。研究发现７．５ ｎｍｏｌ／Ｌ的乌本苷能导致肝癌细胞ＨｅｐＧ２
的线粒体ＤＮＡ损伤 ，其机制是鸟本苷能诱发氧化胁迫，从
而导致线粒体ＤＮＡ ４ ９７７ ｂｐ的变异，致其损伤而降解，最终 导致细胞凋亡 Ｊ。
但到底多大量的中药成分会导致人体毒性作用，多少剂
量才能达到抗肿瘤效果？因为受实验动物物种、癌细胞种
类、人体抵抗能力的不同等各方面因素的综合影响，目前还 没有确切的结论性成果。只有少数如蟾酥、马钱子等毒性和
毒理比较清晰的中药成分或制剂可在医生的建议下服用。
１．２通过抑制肿瘤细胞增殖周期诱导凋亡 细胞周期可分
为间期（Ｇ ）和分裂期（Ｍ）２个阶段，间期又可分为ＤＮＡ合
成前期（Ｇ，期）、ＤＮＡ合成期（Ｓ期）与ＤＮＡ合成后期（Ｇ
期）。从Ｇ．一Ｓ期调控蛋白为细胞周期蛋白Ｄ１（ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１）
以及细胞周期蛋白Ｅ（ｃｙｃｌｉｎ Ｅ），ｓ期一Ｇ２期受ｃｙｃｌｉｎ Ａ调
控，Ｇ，期一Ｍ期调控蛋白为ｃｙｃｌｉｎ Ｂ。细胞周期的调控能够
影响细胞的分裂，通过特殊中药的处理能够阻滞细胞周期的
正常进行，从而导致细胞细胞增殖的停滞，最终可诱导细胞
凋亡。
有研究用马钱子碱处理结肠癌细胞ＬｏＶｏ细胞发现，除
了能产生使ＬｏＶｏ细胞收缩、细胞膜破裂和ＤＮＡ损伤等细胞
毒作用外，还能诱导ＣＣＮＤ１蛋白表达的显著提升以及ＣＣ—
ＮＢ１，ｃｙｃｌｉｎ Ｅ和细胞周期依赖蛋白激酶（ＣＤＣ）２的显著下调
表达，从而引起Ｇ．期细胞阻滞 Ｊ。
蟾酥处理下的肝癌细胞ＨｅｐＧ２和ＳＭＭＣ一７７２１，通过下 调表达ｃｙｃｌｉｎ Ａ蛋白而引起Ｓ／Ｇ，期阻滞，继而诱导细胞凋
亡 Ｊ。乌本苷处理ＨｅｐＧ２以后，通过降低ＣＤＫ２与ＰＣＮＡ复
合体的产量和增加ＣＩＰ１的表达，产生ｓ期阻滞，诱发细胞凋
亡 。最新研究发现，乌本苷与未折叠蛋白响应（ＵＰＲ）相 关，从而为靶向ＵＰＲ药物的研发提供化学基础 Ｊ。
孟爱国等 发现，Ｎ一马来酰一Ｌ一缬氨酸酯姜黄素可
以使胃癌细胞ＭＧＣ一８０３在Ｇ，／Ｍ期含量增加，细胞阻滞在
该期，并用Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ印迹法检测到细胞周期相关基因蛋
白ｐ２１的上调表达与Ｃｄｃ２和ｃｙｃｌｉｎＢ１的下调表达，由于细 胞要顺利从Ｇ，期转化到Ｍ期，需要由ｃｙｃｌｉｎ Ｂ和Ｃｄｃ２结合
而成的成熟促进因子（ＭＰＦ）驱动，因此，任何抑制Ｃｄｃ２和
ｃｙｃｌｉｎ Ｂ的因素都会使细胞阻滞于Ｇ，期。抑制Ｇ，期向Ｍ 期转化的另外一种机制是激活ＡＴＭ信号通路。ＭＥＮＧ
等 研究土槿皮乙酸Ｂ（ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ ａｃｉｄ Ｂ）发现，其不仅可
以通过ｐ５３激活下游基因ｐ２１，ｐ２１与Ｃｄｃ２一ｃｙｃｌｉｎ Ｂ复合物
结合，抑制Ｃｄｃ２活性，从而减少ＭＰＦ的生成，引起Ｇ，／Ｍ阻
滞，而且还可以通过激活ＡＴＭ信号通路而诱导黑色素瘤细
胞ＳＫ一２８ Ｇ，／Ｍ期的阻滞，其具体机制是在土槿皮乙酸Ｂ
引起肿瘤细胞ＤＮＡ损伤后，激活共济失调一毛细血管扩张突
变蛋白与检查点激酶２（Ｃｈｋ２）的表达，Ｃｈｋ２抑制Ｃｄｃ２的表
达，致使Ｃｄｃ２一ｃｙｃｌｉｎ Ｂ复合物减少，从而导致Ｇ，／Ｍ期阻滞。
作为细胞骨架的主要组成成分，由微管蛋白组成的微管
是调控细胞有丝分裂（ｍｉｔｏｓｉｓ）和减数分裂（ｍｅｉｏｓｉｓ）的关键
因素。相对于正常的组织细胞，肿瘤细胞的分裂活动异常频
繁，一些干扰微管功能的中药和化学成分可使细胞停滞在有
丝分裂期而抑制肿瘤细胞增殖，达到治疗或缓解恶性肿瘤的 广东医学２０１４年２月第３５卷第３期 ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｅｂ．２０１４，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．３
效果，其主要机制是通过抑制微管蛋白亚基的聚合，促进微
管解聚来破坏微管动态平衡、阻碍肿瘤细胞有丝分裂期纺锤
体形成，从而阻断细胞分裂，最终抑制肿瘤增殖。目前，将微
管作为抗肿瘤药物的靶点已成为研究热点，较为经典的是紫
杉醇类和长春碱类抗肿瘤药物可选择性地与微管蛋白的多
聚体结合，形成稳定的微管束，改变微管动力学，并影响微管
的稳定性，促进微管的解聚，干扰纺锤体的形成，诱导细胞周
期停滞并导致肿瘤细胞凋亡。ＫＩＭ等… 则研究了一种香豆
素对氟尿嘧啶耐受的人胃癌细胞株ＳＮＵ一６２０—５ＦＵ的作
用，发现其通过促进微管蛋白的解聚，进而抑制细胞分裂，导
致肿瘤细胞凋亡。其他促进肿瘤细胞骨架解聚的抗肿瘤中 药还包括秋水仙碱、从丹参中提取的新木酚素类化合物
Ｓａｌｖｉｎａｌ、喜树碱等。
上述研究表明，某一种中药能够通过调节不同细胞周期
蛋白的功能达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。从这些研究的
结论可以看出，一种中药成分只能与特定时期的细胞周期蛋
白结合，调控其功能。但是，一种中药成分是否能够与不同
时期的细胞周期蛋白结合，从而诱导细胞凋亡程序，还需要
进一步的研究分析。
１．３调节原癌基因或抑癌基因诱导细胞凋亡 原癌基因是
细胞的正常基因，其表达产物对细胞的生理功能极其重要，
只有当原癌基因发生结构改变或过度表达时，才可能导致细
胞癌变。抑癌基因是正常存在于细胞中的基因，在被激活情
况下它们具有抑制细胞增殖作用。一般抑癌基因都有双份
拷贝，就算一份变异，另外一份仍能发挥作用。一旦发现细
胞ＤＮＡ发生突变，细胞启动修复机制，如果修复不成功，则
发生凋亡。通过中药的某些组份，可以调控原癌基因和抑癌
基因的表达，从而杀死肿瘤细胞，抵抗癌症。
目前定论的抑癌基因有１０余种，ｐ５３是继 ６基因之后
第２个被发现和鉴定的抑癌基因，由于Ｐ５３蛋白在维持细胞
正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用，因而被冠以“基因 卫士”称号。ｐ５３诱导的细胞凋亡作用机制有三方面：（１） ｐ５３能与Ｂａｘ结合，使其激活和多聚化 １２ Ｊ；（２）ｐ５３能诱导
ＢＨ３蛋白家族成员ＰＵＭＡ的表达，ＰＵＭＡ与Ｂｃｌ一２和Ｂｃｌ—
ＸＬ结合，从而阻断ｐ５３与Ｂｃｌ一２家族促凋亡分子的结合，而
与Ｂｃｌ一２的效应分子Ｂａｘ和Ｂａｋ结合，从而导致细胞凋 亡 】 ；（３）ｐ５３与Ｂａｋ结合，使其寡聚化，阻断Ｂａｋ与Ｂｃｌ一２
家族的抗凋亡分子Ｍｃｌ一１结合，引起线粒体细胞色素Ｃ的 外流并导致凋亡ｌ】 。余俚瑶等 探讨了姜黄素抑制人宫
颈癌ＨｅＬａ细胞增殖的内在机制，在不同浓度的姜黄素作用
下的ＨｅＬａ细胞中，发现 ３基因在ｍＲＮＡ水平、蛋白水平和
乙酰化水平都得到明显上调。李宝元等 １６］探讨了复方中药
白龙片与环六亚甲基二乙酰胺（ＨＭＢＡ）对人胃癌（ＭＧＣ８０—
３）细胞不同周期时相细胞癌基因Ｃ—Ｈ—ｒⅡｓ、ｃ—ｍｙｃ、抑癌基
因Ｒｂ、ｐ５３和ｐ２１以及ＰＫＣ—Ｏｌ基因表达的影响，发现两种药
物均能达到抑制癌细胞的增殖，其分子机制与对细胞周期内
癌基因与抑癌基因调节相关。
虽然研究发现，中药能够调节原癌基因与抑癌基因的功
能，从而诱导肿瘤细胞凋亡。但原癌基因与抑癌基因之间有
没有存在一种相互调节的关系，会不会存在一条相互调控的 ・４６７・
信号通路呢？研究发现，原癌基因ＷＡＳＦ３负调控于抑癌基 因ＫＩＳＳ１，而后者表达量的剧增可显着抑制ＮＦ—ｓ：Ｂ通路活
性，从而通过阻断ＮＦ—ＫＢ ｐ６５／５ｏ亚基团从细胞质转移到细
胞核内的进程，导致无法启动由ｐ６５／５０主导调控的包括
ＭＭＰ一９在内的众多原癌基因的转录和表达。而ＷＡＳＦ３可
通过抑制ＫＩＳＳ１的胞外分泌增强肿瘤细胞对ＴＮＦ—Ｏｒ．刺激
的敏感性，加快细胞的迁移和侵染 Ｊ。说明原癌基因与抑
癌基因之间存在对话、相互调节的信号通路。
１．４通过活化一些细胞因子诱导凋亡 干扰素（ＩＦＮ一＾ｙ）
是一种具有多种生物学功能的细胞因子，它不仅在调控人类
细菌、病毒感染方面发挥着重要的作用，同时拥有良好的抗
肿瘤活性。
ＩＦＮ一 抗肿瘤机制包括两方面，一是通过活化巨噬细
胞和ＮＫ细胞，利用机体自身免疫系统来杀伤肿瘤细胞，如
ＷＡＮＧ等 在体外研究华蟾蜍精（ｃｉｎｏｂｕｆａｇｉｎ）的免疫调节
活性时，发现其能显著促进脾细胞与腹腔巨噬细胞的增殖和
增强腹腔巨噬细胞的吞噬能力。二是直接作用于肿瘤细胞，
通过活化信号转导受体并激活转录因子ＳＴＡＴ１，调控下游与
细胞凋亡相关基因的表达，最终抑制肿瘤的生长。而在多种
肿瘤细胞中存在ＳＴＡＴ１信号的缺失，因此可通过中药，激活
ＳＴＡＴ１信号通路。ＣＨＥＮ等 研究发现，从中草药墨旱莲提取
物中获得的蟛蜞菊内酯Ｗｅｄｅｌｏｌａｃｔｏｎｅ可以显著增强ＩＦＮ一 信
号和抗肿瘤活性。通过ＩＦＮ一 受体结合试验以及抗体免疫
杂交试验发现，Ｗｅｄｅｌｏｌａｃｔｏｎｅ并不影响ＩＦＮ一 及其受体的结