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・综述・　临森医学工程２０１２年９月第１９卷第９期　

褪黑素对慢性间歇性缺氧心肌的保护作用　

张耀庭（综述），凌月福　（审校）　

（桂林医学院附属医院，广西桂林５４１００１）　

【摘要】　褪黑素（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ，ＭＬＴ）是由松果体分泌的一种重要的吲哚胺类激素，化学名称Ｎ一乙酰基一５一甲氧基色胺（Ｎ—　ａｃｅ州一５一ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐａｔｍｉｎｅ）。ＭＬＴ具有多种生理功能。除具有调节生物的昼夜节律、提高免疫力、改善睡眠、抗炎、抗氧化、　

抗肿瘤、抗衰老外，还影响心血管系统，有抗高血压、调节血脂代谢、抗心肌细胞损伤及对血管内皮保护的作用。本文就ＭＬＴ　

生物学作用及对慢性间歇性缺氧性心肌保护作用进行简要综述。　

【关键词】　褪黑素；间歇性缺氧；心肌；保护作用　中图分类号：Ｒ９７７．１　文献标识码：Ｂ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—４６５９．２０１２．０９．１６２６　

Ｐｒｏｔｅｃｌｉｖｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｏｎ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ　Ｈｙｐｏｘｉａ　Ｃａｒｄｉａｃ　Ｍｕｓｃｕｌａｒ　Ｔｉｓｓｕｅ　

ＺＨＡＮＧ　Ｙａｏｔｉｎｇ　ｅｖｉｅ　，ＬＩＮＧ　ｙ　ｅｖｉｓｉｏ　

Ｔｈｅ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｇｕｉｌｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｔｌｅ　，Ｇｕｉｌｉｎ　５４１００１，Ｃｈｉｎａ；　

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＬｌＮＧ　Ｙ　ｍ１　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ，ＭＬＴ），ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｉｎｄｏｌｅ　ａｍｉｎｅ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｓｅｃｒｅｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｐｉｎｅａｌ　ｇｌａｎｄ，ｗｈｏｓｅ　

ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｎａｒｎｅ　ｉｓ　Ｎ—ａｃｅｔｙｌ一５一ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐａｔｍｉｎｅ．ＭＬＴ　ｈａｓ　ｍａｎｙ　ｓｕｃｈ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ａｓ　ａｄｊｕｓｔｉｎｇ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｉｒｃａｄｉａｎ　ｒｈｙｔｈｍｓ，　

ｅｎｈａｎｃｉｎｇ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　ｓｌｅｅｐ，ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｔｉ－ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｎｄ　ａｎｔｉ—ａｇｉｎｇ．Ｂｅｓｉｄｅｓ，ｉｔ　ｃａｎ　ａｌｓｏ　ａｆｆｅｃｔ　ｔｈｅ　

ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ￣ｓｔｅｍ，ｂｅａｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉ—ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｉｐｉｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｒｅｓｉｓｔｉｎｇ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｄａｍａｇｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａ１．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｗｉｌｌ　ｍａｋｅ　ａ　ｓｕｍｍａｒｙ　ｏｆ　ＭＬＴ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｏｎ　

ｃｈｒｏｎｉｃ　ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｃａｒｄｉａｃ　ｍｕｓｃｕｌａｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ．　

［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ（ＭＬＴ）；Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ　ｈｙｐｏｘｉａ；Ｃａｒｄｉａｃ　ｍｕｓｃｕｌａｒ　ｔｉｓｓｕｅ；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　

１褪黑素的生物学作用　

１．１　ＭＬＴ的发现和分泌　１９１７年。ＭｃＣｏｒｄ和Ａｌｌｅｎ首先从牛松果体中发现了ＭＬＴ，　

随后，Ｌｅｍｅｒ等惊人地发现这种物质能改变蟾蜍的皮肤颜色，　并将其分离纯化并确定其结构和生物学活性，这同时也标志着　

对ＭＬＴ研究的真正开始。褪黑素的分泌是有规律可循的，夜　

晚分泌最多，而白天分泌最少。外环境的光照条件应该与这种　

规律性波动有关。有研究。ｒ表明，ＭＬＴ的分泌在下半夜分泌　

达到峰值。且下半夜的分泌量为白天的５～１０倍。　

１－２　ＭＬＴ对睡眠的作用　相关研究＿２ｊ表明褪黑素具有改善睡眠功能作用。多年来　

的研究表明，日行性动物生理性的ＭＬＴ浓度升高是睡眠的促　

发因子。如果通过外源性慢性的方式给予ＭＬＴ，则ＭＬＴ主要　

以调节睡眠节律为主，而如果急性给药则主要产生直接的催眠　

效果。ＭＬＴ产生中枢神经系统抑制的剂量比引起催眠剂量要高　

得多，当ＭＬＴ剂量高达６　ｇ也不会产生明显的毒副作用，从　

而认为ＭＬＴ对睡眠具有特异效应［３］。　

收稿日期：２０１２—０４—１９　修回日期：２０１２—０５—２６　作者简介：张耀庭，男，江苏淮安人，硕士研究生，研究方向：鼾症、　

头颈肿瘤的基础与临床。　通讯作者：凌月福，男，副教授，桂林医学院附属医院耳鼻咽喉头颈　

外科科副主任，研究方向：鼾症、头颈肿瘤的基础与临床。　１．３　ＭＬＴ对免疫系统的作用及抗炎症功能　

Ｏｎｅｒ等＿４＿对Ｗｉｓｔａｒ大鼠行松果体切除术加ＭＬＴ辅助治疗　

后，发现单独行松果体切除术大鼠胸腺萎缩，而行松果体切　

除术加ＭＬＴ辅助治疗后大鼠胸腺却保持正常。ＭＬＴ的体内免　

疫调节作用主要是通过内源性阿片肽系统来完成，而ＭＬＴ的体　

外免疫调节机制主要是促进免疫细胞释放多种细胞因子＿５＿。　ＭＬＴ还具有减少炎症反应中淋巴细胞及巨噬细胞的侵入．　

阻止中性粒细胞聚集和炎症介质的释放从。而减轻炎症反应对　

机体的损伤作用［６］。　

１．４　ＭｋＴ与肿瘤发生的关系　

通过大量的动物实验证明，将动物的松果体切除后，会加　

快动物的肿瘤的生长和增加肿瘤转移机率。ＭＬＴ可以保护铯　

１３７的　射线对人体外周淋巴细胞染色体的损伤，还可以减轻　自由基所产生的物理和化学致突变眭和致癌性　。ＭＬＴ可能的　

抗肿瘤的作用机制：①ＭＬＴ可能直接杀伤肿瘤细胞：②Ｍ　可　

能通过激活抗原依赖毒细胞和巨噬细胞间接杀灭肿瘤细胞。　

１．５　ＭＬＴ与衰老的关系　魏涛等　曾通过动物实验表明：ＭＬＴ具有抗衰老和延长　寿命的功效。Ｍａｎｅｎｄｅｚ（１９９５）通过其所观察到的细胞核内　

ＭＬＴ比胞浆内高得多的现象，提出ＭＬＴ的抗衰老作用的基础　可能就是ＭＬＴ具有对ＤＮＡ的保护和抗自由基氧化损伤的作用。　

过氧化物对脑的损害在脑的衰老方面起主要作用，ＭＬＴ在体内　

具有比较强的清除氧自由基作用，具有兴奋脑内的过氧化物酶　临麻医学工衽２０１２年９月第１９卷第９１０１　

的作用，从而可以得到松果体钙化和ＭＬＴ分泌减少与衰老密　

切相关的结论。并且ＭＬＴ抗衰老还有其他途径，如：修复机　

体ＤＮＡ的损伤途径、对产生自由基相关酶类基因抑制途径等。　

１．６　ＭＬＴ的抗应激作用　

ＭＬＴ可以对抗不同的应激模型。可以显著改善应激导致的　机体抵抗力、免疫力低下，延长不利条件下机体的生命时间。　

如机体氧化应激时，生物膜磷脂中含有的多聚不饱和脂肪酸遭　

遇大量的氧自由基攻击，膜脂质被过氧化，降低了细胞膜跨膜　

流动．陛，细胞线粒体发生肿胀、溶解，多聚核糖解聚、脱落和　

溶酶体外漏等，从而引起细胞功能障碍９ｌ。ＭＬＴ抗应激作用　

的机制，可能不是在应激刺激的传人通路，而是在应激刺激所　

引发的神经一内分泌中间环节或者是在执行内分泌效应过程的　

某些环节上　

１．７　ＭＬＴ的清除自由基作用及抗氧化的作用　

ＭＬＴ具有最强的自由基清除作用，能有效地清除自由基，　

同时还有提高抗氧化酶活性的作用．从而能保护机体由于自由　

基造成的损伤　ｌ０］。ＭＬＴ在肝脏的代谢产物６一羟褪黑素。也可　

以清除机体内的自由基　］。　

１．７．１清除自由基的作用　

作为机体内最强的自由基清除剂之一。ＭＬＴ以电子供体的　

形式清除机体内自由基。ＭＬＴ在体内清除超氧阴离子自由基　

（Ｏ：一・）、羟自由基（ＯＨ・）、一氧化氮自由基（ＮＯ・）。ＭＬＴ和　

Ｈ：Ｏ：的代谢产物为ＡＦＭＫ和ＡＭＫ，且具有抗氧化作用的ＡＦＭＫ　

与ＡＭＫ可以增强ＭＬＴ清除氧自由基的作用。ＭＬＴ的高亲脂性　

以及部分亲水性使得ＭＬＴ能够顺利通过细胞膜和细胞核．从而　

将抗氧化的作用发挥到细胞的细胞膜、细胞浆和细胞核中。　

１．７．２减少自由基生成的作用　近几年的研究＿１２］发现，ＭＬＴ的间接抗氧化作用是通过增　

加抗氧化酶的基因的表达来实现的。自由基能够诱导核因子抑　

制蛋白（Ｉ－ＫＢ）与核转录因子（ＮＦ—ＫＢ）解离。解离后的ＮＦ—ＫＢ　

转移到细胞核中与ＤＮＡ结合，从而某些基因的转录被激活。一　

氧化氮合成酶（ＮＯＳ）能够使机体内一氧化氮（ＮＯ）的合成增　

多，且ＮＯ可以与过氧化硝酸盐的结合产生自由基。而ＭＬＴ抑　

制诱生型一氧化氮合酶（ＮＯＳ）基因的启动子的激活和表达，　

从而间接的减少ＮＯ的生成达到减少自由基生成的作用［１３１。　

１．７．３　ＭＬＴ的协同作用　

有研究［１４－１５］表明．ＭＬＴ可以增强体内的谷胱甘肽过氧化　

物酶（ＧＳＨ—Ｐｘ）的活性，使氧化型谷胱甘肽得到还原，从而　增加体内还原型谷胱甘肽的含量，具有重要的抗氧化意义。脂　

质过氧化物会损伤细胞膜．但是还原型谷胱甘肽可以还原脂质　

过氧化物，从而间接的保护了细胞膜。ＭＬＴ也具有增强６一磷　

酸葡萄糖脱氢酶的活性的作用，从而使体内的烟酰胺腺嘌呤二　核苷酸（ＮＡＤＰＨ）含量增加，而ＮＡＤＰＨ正是还原氧化型谷胱　

甘肽的必不可少的物质。此外，ＭＬＴ具有协同和增加维生素　

Ｃ、Ｅ等抗氧化剂清除自由基的作用。　

２慢性间歇性缺氧对心肌的损伤作用　

近来研究表明：打鼾与呼吸暂停引起的反复的低氧血症和　

高碳酸血症会产生严重的心脑血管并发症及多脏器功能损害，　・１６２７・　

是心脑血管病（包括高血压、冠心病、心肌梗死）的独立危险　

因素，日益受到重视。　

２．１肺动脉高压　

肺动脉高压的发生既是长期或慢性缺氧的结果。肺动脉高　

压的机制是：①慢性间歇性缺氧导致血氧浓度降低，从而引起　

胸廓运动增强，可刺激肺的牵张感受器，反射性地兴奋交感神　

经，和血管物质增多。②缺氧也抑制肺动脉平滑肌上钾离子通　

道（三磷腺苷依赖型、钙离子激活型和电压门控型），使钾离　

子外流减少，引发细胞膜去极化，从而激活电压依赖性钙通道　开放，Ｃａ　内流增多引起肺血管收缩和肺血管重塑、增厚、变　

硬。③肺血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞等合成和释　

放多种血管活性物质，如血管紧张素（Ａｎｇ　Ｉ１）、内皮素（ＥＴ）　

和血栓素Ａ　（ＴＸＡ：）等，加重肺血管收缩和管壁硬化。导致肺　

循环阻力增加以致右心室后负荷增加，久之造成肺心病、右心　肥大甚至右心衰竭。　

２＿２心肌舒缩功能降低　

严重缺氧可损伤心肌的收缩和舒张功能．但因同时存在肺　

动脉高压，先表现出右心衰竭，严重时出现全心衰竭。缺氧时　

心肌舒缩功能障碍的机制是：①缺氧使心肌ＡＴＰ生成减少，能　量供应不足；②ＡＴＰ不足引起心肌细胞膜和肌浆网ｃａｚ＋转运功　

能障碍，使心肌ｃａ　转运和分布异常；③慢性缺氧时，红细胞　

代偿性增多，血液粘滞度增高，心肌射血阻力增大；④严重的　

心肌缺氧可造成心肌收缩蛋白的破坏，心肌挛缩或断裂，使心　

肌舒缩功能降低。　

２．３心输出量降低　

严重的缺氧可引起窦性心动过缓、期前收缩，甚至发生心　

室颤动。ＰａＯ　降低可经颈动脉体反射性的兴奋迷走神经，导致　

窦性心动过缓。缺氧使细胞内外离子分布异常，心肌内Ｋ＋减　

少，Ｎａ＋士曾加，静息膜电位降低，心肌兴奋性和自律性增高，传　导性降低，易发生异位电位心律和传导阻滞。同时，慢性缺氧　

后心肌的乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）、肌酸激酶（ＣＫ）的活力升高，　

钠一钾ＡＴＰ酶（Ｎａ　一Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ）的活力降低，表明慢性缺氧状　态下心肌受损　

综上，肺动脉高压、心肌受损导致回心血量的减少，而回　

心血量的减少又进一步降低心输出量，从而恶性循环。　

３　ＭＬＴ对慢性间歇性缺氧性心肌保护作用　

３．１心血管系统存在ＭＬＴ受体　

细胞膜和细胞核上均存在ＭＬＴ的受体。因此ＭＬＴ可以清　

除细胞核ＤＮＡ附近的活性氧簇，与此同时ＭＬＴ通过激活ＤＮＡ　

修复机制，从而避免各种活性氧簇对ＤＮＡ的损伤ｌｌ６］。大量实　

验证明．人体心脏和主动脉血管中分布着ＭＬＴ１Ａ和ＭＬＴ１Ｂ受　体蛋白，从而说明ＭＬＴ作用的靶器官包括心脏和主动脉血管，　

即ＭＬＴ通过ＭＴＡＩ和ＭＴＢＩ受体直接调节心脏和主动脉血管的　

功能，具体的调节机制尚不清楚。　３－２　ＭＬＴ对心肌的保护　

ＭＬＴ对室颤动物模型的心脏损伤具有保护作用［１７］。心肌　

细胞中Ｃａ２￣、Ｍｇｚ＋依赖的三磷酸腺苷（ＡＴＰ）酶在高浓度自由基　

的作用下其活性被降低，ＭＬＴ可以上升该酶的活性。从而说明