验证方案编码：STP-YZ-04702A A A A药业有限公司验证方案项目名称培养基模拟灌装方案日期1验证方案审批表验证进度计划3培养基模拟灌装验证方案目录验证方案审批表1. 验证目的2.适用范围3.职责4.有关背景资料5.验证项目、评价方法及结果6．漏项与偏差7．审阅本验证方案，并确认验证结果8．验证总结9.SOP的修订10.再验证时间11 证明1.验证目的培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的条件与操作方法，包括生产环境，向安瓿内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认无菌工艺过程的可靠性。

证明在本公司小容量注射剂车间生产线中灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。

充分验证无菌生产工艺的可靠性。

同时评价生产操作人员的行为规范性。

我公司小容量注射剂车间于2011年3月5-6日进行过三批培养基无菌灌装验证，验证结果符合要求。

由于小容量注射剂车间的纯化水系统、注射用水系统、空调净化系统于2011年8-10进行了改造和验证，关键生产设备如超声波洗瓶机、隧道干燥杀菌机、安瓿拉丝灌封机也于2011年9月进行了改造和验证，为充分验证无菌生产工艺的可靠性，故拟再次进行三批培养基模拟灌装验证。

2.验证范围本验证方案适用于本公司小容量注射剂车间培养基模拟灌装生产验证，当上述条件改变时，应重新验证。

3.职责3.1验证领导小组3.1.1负责验证方案会审3.1.2负责验证方案的批准3.1.3负责对验证方案修改稿的批准3.1.4负责验证报告审核、批准3.2 验证小组3.2.1 负责验证方案的起草和审核。

3.2.2负责按验证方案对有关人员进行培训。

3.2.3负责组织、协调本验证方案的实施。

3.2.4负责收集、整理和审核验证数据，起草验证报告（如方案执行有偏差，要完成OOS调查报告）。

3.3 小容量注射剂车间3.3.1 负责验证方案的实施。

3.3.2 负责组织培训岗位操作人员。

3.4生产部3.4.1协助验证方案的实施，提供必要的技术支持。

53.4.2负责验证用仪器、仪表的校验。

3.5 质保部3.5.1 QA负责确保按批准的方案执行。

3.5.2 QC负责验证中的取样和化学、微生物的检验。

3.5.3负责取样及对样品的检验。

3.6实施验证人员的确认所有被授权在生产时进入无菌灌装间的人员均应每年参加一次培养基模拟灌装验证。

应参加人员有：4.有关背景材料4.1概况我公司小容量注射剂车间培养基无菌模拟灌装试验是在其他各个系统如：工艺用水系统、空调系统、灭菌系统、公用系统、设备验证等验证工作完成的基础上进行的。

采用液体培养基无菌模拟灌装试验方法进行。

本方案实施中所用灌装机设备为上海远东制药机械总厂生产的灌封联动线。

4.2 验证项目和标准本次培养基模拟灌装试验连续进行三批次作为验证。

均采用最差条件叠加，进行最差工艺条件培养基灌装实验，用于证明在最多允许人数时，最差的生产环境、工艺和操作下，仍然能够有效地防止微生物污染，所生产的无菌产品仍然可以达到可接受的合格标准。

首次无菌灌装工艺验证通过以后应每5-7个月进行再验证，如常规监控的结果表明，无菌工艺处在良好的受控状态，每次可以只灌装一批作为再验证。

否则，应作三次模拟灌装试验，直至成功。

如出现失败，应查明原因，采取措施后，再进行验证试验，直到获得能证明无菌工艺可靠的充分数据，遇相关工艺的变更，应及时进行再验证。

验证批次：检查人：复核人：年月日本次三批灌装数量均为确定为5000瓶。

培养基为胰酪胨大豆肉汤（TSB）。

模拟灌装的样品先在20～25℃培养7天，然后在30～35℃继续培养7天，共计14天。

4.3可接受标准4.3.1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；4.3.2.有2支污染，需调查后，进行再验证。

评价无菌模拟灌封试验结果的主要指标之一是微生物污染水平，如果试验结果证明其污染水平超过规定的合格限度，则应立即停止试验，调查并记录污染产生的原因。

在调查结束并采用相应的措施后应重复进行培养基无菌模拟灌封试验。

如果试验结果证明污染在规定的合格限度内，证明按照操作方法及规程可以保证产品合格。

74.4工艺流程图图例：级控制区4.5生产设备培养基模拟灌装所用厂房、公用系统及主要设备均经验证，符合生产工艺的要求。

附表1：厂房、公用系统及主要设备验证情况94.6相关文件确认5.验证项目、评价方法及结果5.1人员5.1.1培训生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。

5.1.1.1评价方法：所有检验人员和操作人员必须经过GMP知识培训、本验证方案的培训、各岗位相关SOP培训以及各岗位相关设备的操作SOP培训。

5.1.1.2标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。

5.1.2健康检查5.1.2.1评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。

5.1.2.2标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。

参加生产操作的人员验证期间应无伤风、感冒、咳嗽、体表无创伤、无皮肤病；5.1.3人员行为评估5.1.3.1评价方法：由QA人员在验证期间观察每个参加生产操作人员的个人行为及着装、无菌操作的规范性。

5.1.1.2标准：所有参加生产的操作人员的个人行为及着装、无菌操作均符合要求。

人员行为评估表见人员培训档案11附表2：人员培训及资质确认表5.1.3关键区域员工更衣确认检查5.1.3.1评价方法：查阅人员无菌更衣验证，确认每位进入关键区域的员工、QA、管理人员、维修人员都能严格按SOP穿无菌服，已通过，并在有效期内。

5.1.3.2标准：每位参加培养基无菌灌装验证的员工都已通过无菌更衣确认，证明其穿衣过程带来的污染在可接受范围内。

5.1.3.3结果评价：评价人：日期：人员更衣确认参见《人员更衣确认验证报告》SRP-YZ-073015.2生产环境5.2.1操作间温度和相对湿度评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每两小时记录一次温度和相对湿度。

标准：B级区、C级区温度：18℃～26℃；相对湿度45%～65%D级区温度：18℃～28℃；相对湿度45%～70%附表3：小容量注射剂车间温湿度记录（一）13附表4：小容量注射剂车间温湿度记录（二）15附表5：小容量注射剂车间温湿度记录（三）5.2.2操作间悬浮粒子数评价方法：按《洁净度测试标准操作规程》SOP检测操作间的悬浮粒子数。

标准：监测频次：结果评价：对各级别悬浮粒子的监测数据进行统计分析，找出动态生产时由于产品本身产生粒子，导致灌装点≥5μm粒子不能符合标准的超标范围和频率。

并找出操作动作与悬浮粒子超标的相关性。

175.2.2.1第一批悬浮粒子检测情况：附表6：洁净区悬浮粒子检测记录（一）生产批号：附表7：洁净区悬浮粒子检测记录（二）生产批号：19生产批号：附表8：洁净区悬浮粒子检测记录（三）检测人：日期：结果评价：评价人：日期：215.2.2.2 第二批悬浮粒子检测情况：附表9：洁净区悬浮粒子检测记录（一）生产批号：附表10：洁净区悬浮粒子检测记录（二）生产批号：23附表11：洁净区悬浮粒子检测记录（三）生产批号：检测人：日期：结果评价：评价人：日期：255.2.2.3 第三批悬浮粒子检测情况：附表12：洁净区悬浮粒子检测记录（一）生产批号：附表13：洁净区悬浮粒子检测记录（二）生产批号：27附表14：洁净区悬浮粒子检测记录（三）生产批号：29检测人：日期：结果评价：评价人：日期：5.2.3操作间浮游菌、沉降菌检测评价方法：在生产操作过程中，按《洁净度测试标准操作规程》规定的取样方案及检验方法，动态检测空气中的浮游菌数、沉降菌数。

浮游菌标准：浮游菌检测频次：沉降菌监测的动态标准：洁净室（区）沉降菌监测频次315.2.3.1第一批浮游菌、沉降菌检测：附表15：洁净区浮游菌检测记录（一）生产批号：附表16：洁净区浮游菌检测记录（二）生产批号：附表17：洁净区浮游菌检测记录（三）生产批号：33附表18：洁净区浮游菌检测记录（四）生产批号：35375.2.3.2 第二批浮游菌、沉降菌检测：附表23：洁净区浮游菌检测记录（一）生产批号：39附表24：洁净区浮游菌检测记录（二）生产批号：附表25：洁净区浮游菌检测记录（三）生产批号：附表26：洁净区浮游菌检测记录（四）生产批号：41附表27：洁净区沉降菌检测记录（一）生产批号：附表28：洁净区沉降菌检测记录（二）生产批号：43附表29：洁净区沉降菌检测记录（三）生产批号：附表30：洁净区沉降菌检测记录（四）生产批号：455.2.3.3 第三批浮游菌、沉降菌检测：附表31：洁净区浮游菌检测记录（一）生产批号：附表32：洁净区浮游菌检测记录（二）生产批号：47附表33：洁净区浮游菌检测记录（三）生产批号：附表34：洁净区浮游菌检测记录（四）生产批号：49附表35：洁净区沉降菌检测记录（一）生产批号：。