等位基因频率在高加索人为９０％，中国人７７．８％，日 本人为７６．８％，非洲、美洲人为５０％，携带ＣＹＰ３Ａ５＊３／ 木３的中国人有６２％无蛋白表达旧引。因该突变引起
可变剪切，产生不稳定蛋白质，使得突变型纯合子
两种主要的ＣＹＰ３Ａ酶，也是与阿片类镇痛药代谢
关系密切的ＣＹＰ３Ａ酶，拥有重叠的底物。
３．２．１ ＣＹＰ３Ａ４
ＣＹＰ２Ｄ６降解可待因、曲马多、二氢可待因、羟
Ｊ。在Ａ１１８Ｇ基因多态性与阿芬
太尼和Ｍ６Ｇ关系研究中也发现１１８Ｇ等位基因患 者阿芬太尼、Ｍ６Ｇ的效能下降哺’１引。但Ｌａｎｄａｕ等｝１１】 发现携带１１８Ｇ等位基凶的女性对芬太尼较敏感， 芬太尼效能增强，需较少芬太尼止痛，这是Ａ１ 突变增加阿片类药物效能的首次报道。 多数观点认为ＯＰＲＭｌ基因ｌ １８Ｇ突变降低阿 片类药物镇痛作用。但对是否减轻阿片药物副作用
关。Ｍｏｇｉｌ等ｌ”１发现ＭＣｌＲ基因突变会提高机体对
万方数据
国匪鏖醛堂皇复蒸苤盍放！Ｑ生８且筮３１鲞筮垒魍！巫Ｊ△珏鲤ｈ Ｂ塑坚，△Ｈ牲鲤２Ｑ！Ｑ，ｙ亟：３１。醴Ｑ：刍
ＣＹＰ３Ａ有４种基因型：ＣＹ
Ｐ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、
突变）最为重要，突变定义为ＣＹＰ３Ａ５＊３。ＣＹＰ３ＡＳ＊３
ＣＹＰ３Ａ７和ＣＹＰ３Ａ４３。ＣＹＰ３Ａ７主要存在于胎儿肝 脏中，ＣＹＰ３Ａ４３活性极低，ＣＹＰ３Ａ４与ＣＹＰ３Ａ５是
阿片类药物关系的研究较少。 ２．２黑皮质素．１受体（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ
ｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＭＣ Ｉ
自控镇痛（ＰＣＡ）时发现ＣＹＰ２Ｄ６＊１０纯合子者比
Ｒ）
ＣＹＰ２Ｄ６＊１０杂合子者和ＣＹＰ２Ｄ６＊１０等位基因缺陷
者曲马多消耗量显著增多。
３．２ ＣＹＰ３Ａ
ＭＣｌＲ的ＳＮＰ与吗啡和Ｍ６Ｇ镇痛效能增加有
ａ８ ａｌｌ
ａｄｊｕｎｃｔ
ｔｏ
ｓｕｆ＿
ａｎｄ
ｆｏｒ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｉｎ
ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｉｔ
ｔｏ
ｈａｓ ｂｅｅｎ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ
ａｎａｌｇｅｓｉｃ
ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄｓ ｖａｒｉｅｓ ｗｉｄｅｌｙ ｉｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ
ａｎｄ ｋｌ卜
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｅｎｔｈｎｉｃｓ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｍａｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
表达的一种ＡＴＰ依赖的具有外排泵功能的与多药 耐受相关的糖蛋白。在血脑屏障内皮细胞膜及小 肠、胆道、肾等的上皮细胞膜上均有表达。血脑屏障 内皮细胞膜上的Ｐ－ｇｐ可能具有控制某些药物进入 中枢并能将药物泵出中枢神经系统的作用。
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＳＮＰｓ）
（１２３６Ｃ＞Ｔ，２６７７Ｇ＞Ｔ／Ａ和３４３５Ｃ＞Ｔ）１２３６Ｔｒ、２６７７ ＴＴ和３４３５ ＴＦ突变纯合子基因型患者更易产生呼 吸抑制且程度更严重。
高，副作用增加¨引。纯合子突变后无功能ＣＹＰ２Ｄ６ 不能将可待因转化为吗啡，使其镇痛效果不佳Ⅲ。。
亚洲人中发现的ＣＹＰ２Ｄ６＊１０是中国人最常见 等位基因，基因频率为５１％～７０％，该突变降低酶活 性，且该等位基因对中国人曲马多镇痛有显著影
响。Ｓｔａｍｅｒ等¨副发现慢代谢者曲马多镇痛效应比快
代谢者差；Ｗａｎｇ等［１９ Ｊ研究胃切除术后曲马多患者
ｔｈｉｓ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ ｂｙ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｉｏｉｄｓ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ｔｈｅ
ｏｎ
ｇｅｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｔｈｒｅｅ ａｓｐｅｃｔｓ．
阿片物质敏感性，增加镇痛效应。但对阿片类药物
现队Ｋ、８、盯、￡５种。阿片类物质主要作用于ＩＸ、Ｋ和
８
副作用影响目斗阿片受体（ｏｐｉ—
ｍｕｌ。ＯＰＲＭｌ）是阿片类药物产生镇痛
ｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
作用的主要部位，也是研究最多的阿片受体；Ｋ受体
主要参与阿片类药物椎管内镇痛、镇静、呼吸抑制、 依赖、恶劣心境等，研究较少；８受体的功能目前还
作用。但携带１ １８Ｇ纯合子的肾衰患者能耐受更高 浓度吗啡和Ｍ６Ｇ，推测ｌ １８Ｇ突变可能是阿片类物 质中毒保护基因¨２｜，但也有相反报道¨３｜。 最近，Ｓｈａｂａｌｉｎａ等¨４１报道了ＯＰＲＭｌ基因的一 个新位点ｒｓ５６３６４９，发现带有一个或两个少等位基 因Ｔ携带者与多等位基因ＣＣ纯合子相比，对吗啡 反应较差，患者痛敏感性增加。目前关于该位点与
１８Ｇ
考酮、二氢可待因酮、右丙氧酚、乙基吗啡和美沙酮 等。与麻醉药物代谢相关的主要亚型有ＣＹＰ２Ｄ６＊３、
ＣＹＰ２Ｄ６木４、ＣＹＰ２Ｄ６木５、ＣＹＰ２Ｄ６木６
和
ＣＹＰ２Ｄ６＊１ ７
等突变缺陷，降低其代谢能力。 可待因通过ＣＹＰ２Ｄ６代谢为吗啡而发挥作用， 其镇痛作用与ＣＹＰ２Ｄ６密切相关。在一些慢代谢 者。可待凶因不能被降解成吗啡几乎无止痛作用， 增加剂量只增加其副作用。若同时应用抑制
ＣＹＰ２Ｄ６的药物如夸尼丁也会降低可待因作用。而
仍存在争议。研究发现ｌ １８Ｇ等位基因携带者需更
多阿片类药物止痛的同时其副作用恶心、呕吐、呼 吸抑制却降低。７－１０ Ｊ。在长期接受吗啡治疗的肾功能
在一些超快代谢者使用常规剂量可待因后，可待因
则很快被降解成吗啡，使血液中吗啡浓度急剧升
不全患者，可由于活性代谢产物Ｍ６Ｇ蓄积产生毒性
药物代谢酶活性的差异，从而对相同药物产生不同 的反应。若能了解阿片类药物与基因多态性关系，
掌握用药个体化原则，就可能根据患者不同基因组
学特性合理用药，达到提高药效，降低毒性，防止副
作用的目的，为临床个体化给药，实现个体优化治
疗提供新思路。
１
但显著的影响。Ｃｏｕｌｂａｕｈ等”１研究发现吗啡术后镇 痛时野生型ＡＢＣＢｌ二倍体ＧＧ－ＣＣ个体昂丹司琼需
种族间ＣＹＰ３Ａ４发生频率不同，在中国人中已发现的 ＣＹＰ３Ａ４等位基因主要为ＣＹＰ３Ａ４＊３、ＣＹＰ３Ａ４＊４、 ＣＹＰ３Ａ４＊５、ＣＹＰ３Ａ４＊６和ＣＹＰ３Ａ４＊１８Ａ，但突变频
等位基因者的肝微粒体代谢量明显高于只含
ＣＹＰ３Ａ５＊３等位基因者。Ｊｉｎ等旧纠对２５例疑为芬太
尼中毒死亡案例进行尸检并对其血样标本进行遗 传学检查，结果提示ＣＹＰ３Ａ５参与芬太尼代谢， ＣＹＰ３Ａ５＊３可引起芬太尼代谢受损。
个体，即基因型为ＣＹＰ３Ａ５＊３／＊３者不表达ＣＹＰ３Ａ５ 蛋白，使ＣＹＰ３Ａ５酶活性降低或消失。
ＣＹＰ３Ａ５在阿芬太尼代谢中起重要作用，Ｋｈａ— ｒａｓｃｈ等Ⅲ１发现阿芬太尼在至少携带一个ＣＹＰ３Ａ５＊１
ＣＹＰ３Ａ４基因位于第７号染色体ｑ２２．１。 ＣＹＰ３Ａ４参与大部分药物代谢，多种阿片类药（芬太 尼、舒芬太尼、阿芬太尼、美沙酮、丁丙诺啡等）都经 ＣＹＰ３Ａ４代谢。 ＣＹＰ３Ａ４基因表达存在显著个体差异，个体间 ＣＹＰ３Ａ４活性差异８５％由遗传因素决定。迄今为止， ＣＹＰ３Ａ４有４０个等位基因及单体型已经确定。不同
２
受体
Ｄ０１：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４３７８．２０１０．０４．０２０ 作者单位：４５００５２，郑州大学第一附属医院麻醉科（袁静静、张卫）
２．１阿片受体
万方数据
国医庭醛堂皇复蒸苤志垫！Ｑ生８旦筮３ １鲞筮璺翅！啦Ｉ丛壁尘鲢垡竖，△女ｇ咝２Ｑ！Ｑ，ｙ亟：３ １：盟Ｑ：垒
阿片受体是阿片类药物作用的部位，目前共发
与阿片类药物代谢有关的酶主要有细胞色素
Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０，ＣＹＰ４５０）家族中的ＣＹＰ２Ｄ６、
ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、儿茶酚Ｏ．甲基转移酶（ｃａｔｅｃｈｏｌ Ｏ－ｍｅｔｈｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＣＯＭＴ）和尿苷二磷酸葡萄糖醛
酸基转移酶（ＵＤＰ－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓ，ＵＧＴ）家族 中的ＵＧＴ２８７等。
求量较少，但ＡＢＣＢｌ基因多态性是否可预测吗啡
转运蛋白
Ｐ一糖蛋白（Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ－ｇｐ）是由人多药耐
药基因（ｍｕｈｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｌ，ＡＢＣＢｌ／ＭＤＲｌ ｇｅｎｅ）
副作用仍有待进一步研究。有关ＡＢＣＢｌ基因与芬
太尼药效关系研究较少，Ｐａｒｋ等旧３对１２６例行椎管 内麻醉患者静注芬太尼后发现ＡＢＣＢｌ的３种单核 苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ
Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ ４５００５２，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ
ｇｉｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ
ｉｎ ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ ｍｏｄｅｒａｔｅ，ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｐａｉｎ，ｏｐｉｏｉｄｓ ａｒｅ ｐｏｐｕｌａｒｌｙ ｕｓｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ
突变，许多突变使该酶活性减低或丧失。人群中有４ 种代谢表型：慢代谢型（ｐｏｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ，ＰＭ），中间 代谢型（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒｓ，ＩＭ），快代谢型
（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ，ＥＭ）和极快代谢型（ｕｔｍｏｓｔ
ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ，ＵＭ
国匠躯醍堂与复蕴盘志垫ｉＱ生８旦筮３ １鲞笙垒翅！垡ｊ△旦￡§出Ｂ塑坚，△ｇ腰鲤２Ｑ！Ｑ，坠ｌ：３ １，盟Ｑ：刍
・综述・
阿片类药物与基因多态性
袁静静张卫 【摘要】由于在缓解中、重度疼痛方面的强效作用，所以阿片类药物在临床上被广泛用于辅助外科手术麻醉和手术后疼痛
治疗。已经证实，阿片类药物的镇痛作用在不同人群和个体之间具有明显的变异。基因多态性可通过影响阿片转运蛋白、靶受体 和代谢酶的表达而导致该现象的发生。现就基因多态性对阿片类物镇痛作用的影响作一综述。
基因多态性，不同人群及个体间阿片类药物转运蛋 白功能的差异、靶受体对相同药物的敏感性差异及