纯合突变 （华法林 敏感型）
野生或杂 合型（华 法林抵抗 型）
CYP2C9突变的患者华法林剂量降低
野生型
*2杂合突变 *3杂合突变 *2纯合突变 *3纯合突变
携带CYP2C9*2或 CYP2C9*3突变型的患 者较CYP2C9野生型的 患者，需要较低的华法
林维持剂量！
Elizabeth A. Sconce, Tayyaba I. Khan,et al. Blood 2005 106: 2329-2333
其编码的蛋白质由490个氨 基酸组成；
CYP2C19定位定位于人第 10号染色体q24.1-q24.3区 带上
常见突变位点包括*2，*3，*17
国内外专家意见
ACCF/AHA专家共识（2010年6月28日）
2011版ACCF、AHA应用PCI指南
PCI术后血栓高危、且计划调整P2Y12抑制剂治疗方案 2015的版E患SC、者A，CC 推应荐用指行南血小板功能检20测13，CPI建C氯议吡同格雷时应行用指南
1. 辅助临床医生快速确定华法林起始用量， 避免华法林剂量及 INR的反复调整；
2. 缩短到达稳定剂量的时间； 3. 降低剂量问题带来的风险； 4. 延长处于目标INR范围内的时间； 5. 增加达到稳定剂量的患者数量。
1. NEJM, 2009， 360：753-764 2. Pharmacogenetics and Genomics, 2009,19:226–34 3. NEJM, 2013， 369：2294-2303
自1954年起，FDA已经修改了 20多次华法林的药物标签。
2007年、2009年连续两次修改标签， 强调基因信息对华法林适宜剂量的影响。
McClain MR, et al, Genet Med. 2008, 10: 89-98.
华法林代谢途径（CYP2C9、VKORC1）
无活性凝血因子
VKORC1
临床指导
患者对氯吡格雷教敏感；酌情降低氯 吡格雷剂量
CYP2C19对氯吡格雷药效无影响； ACS及PCI手术后使用常规剂量的氯吡
格雷
抵抗
高血栓风险病人可考虑增加剂量；PCI 术后1周至1月内考虑使用双倍剂量，
之后改为正常剂量
严重抵抗
氯吡格雷抵抗率大大增加，考虑换用 其他抗血小板药物（替格瑞洛或普拉 格雷）；PCI术后建议联用其他抗血小
正常代谢（野生型） 中代谢（*2杂合突变） 慢代谢（*2纯合突变）
血 小 板 反 应 指 数 %
氯吡格雷剂量，mg
中代谢患者需要服用3倍氯吡格雷剂量才能达到野生型的效果；慢代谢患者服用4倍剂 量氯吡格雷时PRI有所下降，但仍然达不到正常水平！
JAMA. 2011 Nov 23;306(20):2221-8
• 术后5日患者突发压榨样胸疼，并向左肩部放射，伴有心慌及大汗。查心电图显示ST断抬高， 心肌酶回报TNI：0.17mg/ml。即行冠脉造影术，发现支架内急性血栓形成，并于支架内中远 断行高压球囊充分扩张，同时加强抗血小板治疗。
• PTCA术后第14日，查CYP2C19基因型，基因型回报：患者CYP2C19*2/*2型，为纯合突变，提示 CYP2C19代谢酶活性大大受抑制，导致患者出现氯吡格雷抵抗而发生支架内血栓。
基因分型： *1/*1 －正常剂量 ;*1/*3 －降低剂量 *3/*3 －降低剂量
药效动力学相关 药代动力学相关
VKORC1(1639)突变的患者华法林剂量下降
较低的华
法林天剂量！
较高的华
法林天剂量！
研究显示： 所有华法林敏感者全是基因型为AA的突变纯合子！
Hsiang- Yu Yuan et al. Human Molecular Genetics , 2 005, Vol. 14, No. 13 1745 – 1751
2C19突变提示更高的心血管事件发生风险
N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):363-75.
对象：共纳入2208名急性心梗患者； 提示：服用氯吡格雷的急性心梗患者
且携带CYP2C19突变，其心血管发生 事件增加！
CYP2C19基因情况可协助选择合适的治疗方案
王拥军教授 研究结果显示：对于急性缺血性轻型卒中或一过性脑缺血发作（TIA）患 者，氯吡格雷联合阿司匹林可以降低CYP2C19非突变患者的新发卒中风险 ，但是不能降低CYP2C19突变患者的新发卒中风险！ 患者服用氯吡格雷之前进行药物基因组学评估，对其用药时间、尤其是双 联抗血小板治疗的时间和强度以及后面换药的方式具有很大指导价值
基因检测发现该患者CYP2C9*3为CC纯合突变型，属华法林极低剂量组！
• 病例2：患者，女，33岁，二尖瓣置换术后8年，长期按正常剂量口服华法林，后增至 2片/日，INR仍不能达标，因担心出血风险长期未予以增加华法林剂量，后因腹痛，行 腹部CTA发现：肾静脉血栓形成、肠系膜上动脉部分血栓形成。
基因检测发现该患者VKORC1为GG野生型，属华法林极高剂量组！
同病异治，异病同治！
医学模式的转变ຫໍສະໝຸດ 过去数 据基于症状
举 措
经验医疗
现在 基于 临床个体
循症医疗
数据整合 分析规律 预测危险
因素
将来 基于运算 精准医疗
精准医学涉及领域广泛
药物基因组 学
重大疾病筛 查等
从基因水平研究基因序列的多 态性与药物效应多样性之间的
关系！
无创产前
难罕见病和 遗传性疾病
肿瘤个体化 治疗
临床应用最成功最广泛的降脂药
-他汀类的临床应用
自2010年以来，Crestor的全球 销售额一直维持在50亿美元以上， 其2015年销售额占阿斯利康总 销售的21.0%，达49.18亿美元。
2C19*17增加服用氯吡格雷的PCI患者出血风险
非*17突变
携带*17突变
携带有CYP2C19*17 突变的患者对氯吡格 雷的反应更加敏感， 增加患者出血风险！
Dai ZL,et al. Journal of Chinese Integrative Medicine: Volume 10, 2012 Issue 6, Pages: 647-654
病例分析
• 男，73岁，主因“持续胸疼2天”入院，发作时伴有左肩及后背通，伴心慌，憋气及胸闷。入 院诊断为“冠心病、急性前间壁心肌梗死”。
• 入院当日行冠脉造影+支架植入术，术前给予阿司匹林300mg，口服氯吡格雷300mg等。术后常 规给予抗血小板聚集（氯吡格雷：75mg，阿司匹林：100mg）及降压、扩冠、抗感染等治疗。
服用华法林为什么需要做基因检测？
血栓
出血
病例分析
• 病例1：患者，男，60岁，2009年行冠脉搭桥＋二尖瓣置换术，术后每日口服正常剂 量华法林抗凝。2010年起间断出现肉眼血尿，每年数次，多于抗感染治疗后肉眼血尿 消失。2012年9月再次出现肉眼血尿，2012年9月11日B超提示肾脏小结石，膀胱内凝 血块（8 cm×6 cm），遂收入院在局麻下行“膀胱镜血块冲吸术”，无明显活动性出 血。
个体化差异大，剂量难把握
INR：国际化 标准比值 用于监测华法 林治疗效果。
剂量不足-血栓
华法林剂量合适
剂量过量-出血
治疗窗口窄（2<INR<3）；个体化差异明显；药物起 效和失效慢，需要频繁调整药物剂量，并反复进行凝血 酶原时间（PT）和INR测定！
华法林药物标签多次修改
FDA 要求修改华法林药物标签
板药，双联治疗改为三联治疗
Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):328-32. J Am Coll Cardiol. 2010 Jul 20;56(4):321-41.
临床上常见的经CYP2C19代谢的药物
血脂异常控制
是否安全，有效？
控制饮食
锻炼身体
减轻体重
降脂药物
心血管药物相关基因多态性检测介绍
武汉友芝友医疗科技股份有限公司
0 1
肿瘤靶向检测 产品
0 2
药物基因组学检测 产品
0 3
循环肿瘤细胞检测 产品
精准医学
精准医学 基因组测序技术结合生物信息与大数据科学的而 发展起来的新型医学概念与医疗模式； 利用基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技 术； 精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种 疾病不同状态和过程进行精确亚分类，实现对于疾 病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾 病诊治与预防的效益，降低无效治疗支出。
为什么在药物治疗中需要药物基因组学？
避免药物的不良反应（风险预测） 改进治疗药物的选择和适当的剂量（提供科学的治疗方案）
经济性（减少药物治疗的无效支出）
国内指南
国内指南
─药物代谢酶和药物作用靶点 基因检测技术指南(试行)
华 法 林
氯 吡 格 雷
他 汀
主要内容
华法林相关基因检测及临床意义 氯吡格雷相关基因检测及临床意义 他汀类药物相关基因检测及临床意义
被FDA贴上黑框警告的畅销药 —氯吡格雷
【药物名称】 氯吡格雷 【商品名】 波立维
• 氯吡格雷是一种抗血小板药物，可降低血小板活性，抑制血小板形成血栓。 用于减少心血管疾病患者的心脏病发作、不稳定型心绞痛、中风和心血管源 性死亡的风险。可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉 粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。
为什么服用同样剂量的华法林会出现完全不同的效果？
钢丝上舞蹈的抗凝药—华法林
华法林普遍用于心血管疾病的治疗，可防止血栓 形成与发展，适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 治疗血栓栓塞性静脉炎； 降低肺栓塞的发病率和死亡率； 减少外科大手术（风湿性心脏病、髋关节固定 术、人工置换心脏瓣膜手术等）的静脉血栓发生 率； 心肌梗塞的辅助用药。