6、FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice (Section IX. Validation of Aseptic Processing and Sterilization), 2004
4、FDA Human Drug CGMP Notes, Dec. 1995
除菌过滤及验证发展简史
§ 1998 – PDA 发行除菌过滤验证技术报告（ Technical Report No. 26） 5
§ 1998-2003 – FDA 内部稿, 2002 议案, 2003 指南草稿 § 2004 – FDA 发行无菌工艺指南修正版6
有效性验证方案设计
§ “无需在实际生产区域进行过滤器有效性验证试验（包 括微生物挑战性试验）。
§ 然而，实验室试验必须模拟实际的生产条件。 § 过滤器有效性验证试验较为复杂，过滤器用户无力承担
时，常常由外部实验室或过滤器制造商进行试验。 § “然而, 对于有效性验证数据（关于过滤器生成无菌滤出
物的功效）的复核，过滤器用户负有责任。
§ 完整性 (100%)
§ 100％前进流检测 § 与相应的细菌截留数据相关联
§ 细菌挑战试验 (批次抽样)
§ 蒸气高压灭菌 (批次抽样)
持续验证：除菌级过滤器上市标准
§ 流出物冲洗 (抽样)
§ 内毒素(热原), 清洁度, pH, TOC, 电导率 – 依据USP标 准
§ 材料验证
§ 生物安全
u 依据USP Biol. Toxicity, in vivo,(体内的生物毒性 ）Class VI （第六级）-121°C
§ “必须提交验证报告，包含过滤器细菌挑战数据、化学 兼容性数据”
§ “产品过滤分装点的过滤器对产品的影响，需进行描述 (例如, 吸附活性组分、释放溶出物等).”
1. ASTM, “Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration” Standard No. F838-83 (1983, No. F838-05, rev. 2005)
产品细菌截留 化学兼容，对过滤器完整性的影响 溶出物 析出物 灭菌方法，对过滤器完整性的影响 完整性检测（水或溶剂） 完整性检测方法选择（产品） 毒性检测 细菌内毒素 颗粒物 无纤维释放 总有机碳（TOC）和电导率
V*
-
-
V
Q
Q
V
Q
Q
E
-
-
V
Q
Q
V
Q, L Q, L
V
-
-
-
Q
Q
V
-
Q, L
E
-
Q
E
-
§ 可控的、清洁的装配环境 § 高压纯水冲洗
P级证书
确认和验证
标准
水或乳糖肉汤（saline lactose broth, SLB） 的细菌截留与水或溶剂完整性的关联
使用者 装置 -
生产商 膜片 装置 Q, L Q, L
产品细菌截留 化学兼容，对过滤器完整性的影响 溶出物 析出物 灭菌方法，对过滤器完整性的影响 完整性检测（水或溶剂） 完整性检测方法选择（产品） 毒性检测 细菌内毒素 颗粒物 无纤维释放 总有机碳（TOC）和电导率
§ 由PALL公司进行验证并提供数据 § 标准条件(ASTM F838-05)下细菌挑战数据 u 符合1987年FDA 《无菌工艺指南》“除菌级”定义
§ 参考润湿流体（水或醇）前进流完整性数据和细菌挑战结果 关联
§ 标准溶媒（常为水或醇）中滤芯溶出物数据
§ 生物安全性数据（美国药典）
持续验证：除菌级过滤器上市标准
§ 合适微生物尺寸 (B. diminuta 0.3 x 0.8 µm) § 微生物个体独立分散 § 证明可穿透0.45 µm 对照过滤器 § 模拟“最恶劣”工艺条件 § 挑战量³ 1 x 107 cfu/cm2 § 对滤液进行全流体无菌检测
验证实验：化学兼容性
“当考虑化学兼容性时，重要的是应包含过滤器的 全部组成...” “完整性检测是和细菌挑战试验关联的物理测试方 法，是一种兼容性测试的方法”
除菌级过滤器－定义
1987 无菌工艺指南7 § “通过107/cm2 缺陷假单胞菌（ P. diminuta ）挑战的过滤器
” 2004 无菌工艺指南8
§ “适当验证的过滤器，能从流体中滤除全部微生物”
7、FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 8、FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic
参数验证－目标
§ 检测流体对过滤器、 B. diminuta 假单胞菌以及对微生物特性 潜在的影响 § 细菌存活性和截留性检测 § 化学兼容性检测
§ 检测过滤器对产品组分的影响 § 溶出物／析出物检测 § 组分吸附检测
§ 产品润湿完整性检测数据
参数验证－策略
§ 产品特性 § 工艺参数 § 科学原理 § 最恶劣条件 § 尽可能采用真实物料
Q
E
-
Q
L = 批放行标准 Q = 确认 V = 特定工艺验证 V*= 可以用膜片或过 滤器进行验证 E = 评估是否需要进 行测试
PDA TR26，2008 “Sterilizing Filtration of Liquids”
过滤器验证三阶段
§ 核心验证 § 持续验证 § 工艺特定验证
核心验证：《PALL过滤器验证指南》
USP <88> 生物反应性
生物安全性 基础研究
有效性验证方案设计
§ 可能影响过滤器性能的因素通常包括： § (1) 待过滤材料的粘度和表面张力 § (2) pH值 § (3) 材料（或剂型各组分）与过滤器本身的相容性 § (4) 压力 § (5) 流速 § (6) 最长使用时间 § (7) 温度 § (8) 摩尔渗透压浓度 § (9) 以及液压冲击效应
2. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 3. FDA Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process
欧盟GMP
§ Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008) 无菌药品的生产
§ 112. Fibre-shedding characteristics of filters should be minimal. § 113. …The time taken to filter a known volume of bulk solution
新版GMP
附录1 无菌药品 § 第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含
石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物 质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。 § 第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要 求： （四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤 一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏 离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查 结果应当归入批记录。 （五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验 证，一般不得超过一个工作日。
5、PDA Technical Report No. 26, “Sterilizing Filtration of Liquids,” PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, v.52, no. S1 (supplement), March, 1998
Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products, 1994
除菌过滤及验证发展简史
§ 1995 – FDA 人用药物 CGMP 通告 4 § “除菌过滤工艺需要特别严格的验证。” § “…确保在最恶劣状态下，工艺参数得到充分研究、评 估、记录。” § “在药物开发阶段到上市药物的生产阶段，除菌过滤工艺 的这些相关数据都必须提供。”
V*
-
-
V
Q
Q
V
Q
Q
E
-
-
V
Q
Q
V
Q, L Q, L
V
-
-
-
Q
Q
V
-
Q, L
E
-
Q
E
-
Q
E
-
Q
L = 批放行标准 Q = 确认 V = 特定工艺验证 V*= 可以用膜片或过 滤器进行验证 E = 评估是否需要进 行测试
PDA TR26，2008 “Sterilizing Filtration of Liquids”
Processing – Current Good Manufacturing Practice, 2004
新版GMP
附录1 无菌药品 § 第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或
过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定 的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致， 且应当经过验证。 § 第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理 检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性 及所有部位达到了灭菌效果。