# H-Bond Acceptors <= 3
cLogP <= 3（# Rotatable bonds <= 3）
2.片段库的筛选： 筛选和识别与靶蛋白弱结合的活性片段 3.结构信息的确定 磁共振、质谱和X-射线单晶衍射技术都能直接或者 间接地进行结构信息的测定。
4.基于片段构建新分子
由苗头物发展成先导物的性质变化
分子大小影响物化和药代性质。 减少苗头、先导物中冗余原子的必要性。
配体效率是衡量苗头物或先导物以及优化的化合物
的质量的参数，表征化合物的活性效率。
系指配体(苗头、先导物、优化物等)中每个原子对结
合能的贡献，在选取先导物和优化过程中是个有用的指标。
计算方法：
首先是将复合物结合常数Kd转换为在温度300K的结
LE scale 0.7204 0.6972 0.6685 0.6367 0.6091 0.5809 0.5545 0.5300 0.5072 0.4877 0.4672 0.4494 0.4331 0.4179 0.4039 0.3908 0.3787 0.3674 0.3568 0.3471 0.3378
相邻差值 － 0.0232 0.0287 0.0318 0.0276 0.0282 0.0264 0.0245 0.0228 0.0195 0.0205 0.0178 0.0167 0.0152 0.0149 0.0131 0.0121 0.0113 0.0106 0.0097 0.0093
基于片断的药物设计：方法的整合性
片断化合物库(约1000-2000个化合物) 体外活性筛选 结构生物学：复合物X-线晶体学或 NMR或MS 计算机分子设计辅助 药物设计和化学合成 活性评价 结构生物学或分子对接 构效分析 确定先导物
片断化合物库 体外筛选评价
达到规定活性
否
是
复合物单晶结构
计算机辅助设计 药物化学合成
参数 分子量 氢键给体 氢键接受体 苗头物均值 174.1 1.7 2.9 先导物均值 382.8 1.7 5.6 增量 207.7 0 2.7
非氢原子数
12.8
28.5
15.7
增量大
由先导物发展成药物的性质变化
参数
分子量 氢键给体 氢键接受体 Clog P
先导物均值
272.0 0.8 2.2 1.9
到相应的LE-Scale，分子中不同原子数，LE-Scale值不同， 按如下定义： LE-Scale ＝ －0.064 + 0.873×e(-0.026×HA) 或将幂式展开： LE-Scale ＝ 0.0715 + (7.5382/HA) + (25.7079/HA2) + (361.4722/HA3)
HTS具有微量、快速、灵敏和准确等特点。简言之就
是可以通过一次实验获得大量的信息，并从中找到有价值
的信息。
片断及其特征
片断是比类药分子小的化合物，分子量或非氢原子数 低于类药性化合物。 化学结构比类药分子简单。
片断应易溶于水，因需要高浓度试液方呈现与靶标的
结合信号。
结构上有可以延伸的位置、原子或基团。
Fragment Rule of 3 MW < 300 # H-Bond Donor <= 3 # H-Bond Acceptors <= 3 cLogP = 3 # Rotatable bonds <= 3
高通量筛选所得化合物的分子量范围一般在250-600 之间，高通量筛选活性一般在微摩尔级，而药物分子的分 子量范围一般在300-500之间，活性一般为一至数十个钠
成药后均值
314.0 0.8 2.5 2.4
增量
42.0 0 0.3 0.5
非氢原子数
19
22
3
增量小
FBDD的背景1
Andrews分析了200个药物和抑制剂的结合常数与结 构的关系，得出了10 个常见功能基和原子对结合能的贡 献均值。
带电荷基团 功能基 结合能* * kcal/mol N+ 11.5 PO2-4－ CO2－ 10.0 8.2 CO 3.4 OH 2.5 极性基团 卤素 1.3 N 1.2 O,S醚 1.1 非极性基团 C(sp3) 0.8 C(sp2) 0.7
上市的口服药物平均分子量为340。
700
相 对 分 子 质 量
处于 I 期临床试验的候选药物，分子
药物候选物
600
量小于400的成功率为50%，分子量加 大，成功率降低。
500
HTS苗头物
药物
400
300
片断化合物
200
100 0
1 mM 100 μM 1μM 药效强度 10 nM 1 nM
Rees et al., Nature Rev. Drug Disc. 2004
带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团，极性基 团又强于非极性基团。
FBDD的背景2
Kuntz等分析了150个含有1~67个原子构成的离子或化 合物与受体的结合常数，按照下式计算了结合常数与系统 自由能变化的关系，进而推定出每个原子对结合的贡献。
ΔΔG结合 = ΔΔG复合物 －ΔΔG参比态 = －RTlnK
对靶标认识水平不同的药物分子设计
对 靶 标 的 认 识 程 度
有蛋白质晶体结构 基于结构的设计
只有药效团特征
基于药效团的设计
只有相关蛋白质组
有目标的化合物库
什么都不知道
多样性化合物库
化合物的多样性
From Leach AR, Hann MM, Burrows JN et al. Fragment screening: an introduction. Mol. BioSyst., 2006, 2: 429-446
否
达到规定活性
是 确定先导物
片断化合物举例
NH N N H N N H N NH2 NH2 H3C O F N N H OH COOH COOH
O NH2 COOH HO Br OH O CH3 H3C O N N N H N N N H3C N H N H O O O H N O N H H3C N CF3 N NH2
第十一章 基于片断的药物设计
Fragment-based drug discovery
FBDD 魏丹丹
学习要求： 掌握：基于片段药物设计的基本思路；基于片段药物设计的优 点；片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。
熟悉：磁共振检测技术的分类和原理；SAR-by-NMR的原理
和应用；Tether和二次Tether技术的原理；结晶筛选 的研究流程。 了解：基于片段药物设计的发展历史；基于片段药物设计与高 通量筛选的比较；基于片段药物设计的成功实例。
O NH H7C3 N NH2
O COOH NH N NH2 N N O S O N S COOH O N O S CH3
O OCH3
N H
OH NH2 N O Cl N H
Cl N HN
O NH2 HO
O COOH O O COOH S N H3C N H N
O
O
N N H NH2
H N N
NH2 N H2N N N S CH3
基于片断分子设计的研究方法
一般来说，基于片段分子的设计研究可以分为三个 阶段：片段筛选、片段与药靶复合物的结构确证和基于片 段构建新分子。
1.片段库的建立：
需要考虑三个因素：库容量、化学结构多样性和类药
性，类药性符合三规则。
Fragment Rule of 3
MW < 300
# H-Bond Donor <= 3
苗头和先导物的发现途径
天然活性物质
基于结构的分子设计
随机筛选
虚拟筛选
问题的出现
以靶标为核心的新药研发，切入点是用体外方法评价
活性。
苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。 hit-tolead和先导物优化，大都加入或变换基团，以增加与靶标 结合的机会和强度。
一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结合的 原子或基团(即药效团)。 高通量筛选的化合物过于“成熟”，留给后续的结构
变换的余地小，导致投入-产出比低。
基于片段分子设计的优点(高通量筛选的不足)
1.可以探索更为广阔的空间
发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、
O、S原子的化合物有1060种，而高通量筛选的化合物数即
使以百万计(106)，筛选也只占很少部分。
化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难度大。
组合化学库尤甚。
契合质 量
在结构优化中，当分子量的加大，即使活性增大，配体
效率却变化不大，甚至减小。以致不能反映和揭示优化过
程的实际状态。
Reynolds等提出了配体的契合质量的概念(fit quality,
FQ)，以消除因分子量加大，LE的变化被掩饰和拉平的效
应。
计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化，得
O O N S N N H
O N H
OH H3C O O
N NH CH3
N
片断分子分别筛选与组合库比较
片断连接 受体结合部位 片断选 基于结构的 筛选低分子量、低 亲和力片段 与药靶亲和力高并 且类药性强 新方法
FQ将上述的非线性标准化，使配体之间的结合效率有
可比性。
契合质量
配 体 效 率
pIC50
非氢原子数 非氢原子数
当非氢原子低于20时，最大亲和 力与原子数成线性关系；超过20 后活性趋于不变或下降。
若以非氢原子数与配体效率作 图，原子数在10～25的化合物 配体效率呈线性变化。
非氢原子数 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30